核苷酸類藥物治療的機(jī)制和臨床管理-全文預(yù)覽
【正文】 圖應(yīng)用過(guò)程上的個(gè)體化及優(yōu)化的概念。因此，恩替卡韋在拉米夫定失效患者中的耐藥發(fā)生率明顯增加， 1~5年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為 6%~51%。所以，替諾福韋也應(yīng)屬于低耐藥發(fā)生的核酸類似物，結(jié)合其強(qiáng)大的抑制病毒效力，并伴有較好的血清學(xué)轉(zhuǎn)換水平，顯示其巨大的臨床應(yīng)用前景。阿德福韋酯長(zhǎng)期的耐藥發(fā)生率目前僅有 HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者的數(shù)據(jù)，治療 1~5年的累計(jì)基因型耐藥發(fā)生率為 0~29%，其主要變異模式為 rtA181V和 rtN236T，其中rtA181位點(diǎn)值得進(jìn)一步研究。 ? 替比夫定 ：同屬于左旋類核苷結(jié)構(gòu)的藥物，其抑制 HBV復(fù)制的能力強(qiáng)大。 ? 繼發(fā)性治療失敗（ secondary treatment failure）， 指核苷（酸）類似物治療初期，患者獲得了病毒學(xué)應(yīng)答，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，由于病毒耐藥變異，出現(xiàn)了病毒學(xué)突破，從而導(dǎo)致治療的失敗。 ? 多藥耐藥（ multidrug resistance） 指序貫或同時(shí)使用不同作用靶位的藥物進(jìn)行治療， HBV可在不同藥物的靶位發(fā)生耐藥變異，產(chǎn)生對(duì)多種藥物耐藥的變異病毒株。 ? 表型耐藥（ phenotypic resistance） 是指將檢測(cè)到的核苷酸變異及其編碼的氨基酸替代變異病毒株，通過(guò)體外復(fù)制系統(tǒng)證實(shí)降低了其對(duì)抗病毒藥物的敏感性。這也就將病毒的變異與血清轉(zhuǎn)氨酶聯(lián)系起來(lái)了。 輔助或者代償性變異位點(diǎn) 就是基于這種需求而出現(xiàn)的。 ?理想的治療方案是 抗病毒活力作用在不同的靶位點(diǎn) ，從而可以顯著降低耐藥準(zhǔn)種的選擇出現(xiàn)。 運(yùn)城市第二醫(yī)院 (二 ) 病毒復(fù)制率及其數(shù)量 ?HBV 有很高的復(fù)制率 ，加上 HBV 聚合酶的突變頻率 ,使得在有高復(fù)制 HBV的個(gè)體中每天至少產(chǎn)生 1010 個(gè)位點(diǎn)的突變 。 HBV DNA的天然突變頻率比其他 DNA病毒高 10倍左右。由于 HBV 8個(gè)基 因 型的 HBVpol長(zhǎng)短不同，以不 同 HBV基 因型為參照 ， YMDD所處的位點(diǎn)不同，同樣的 YMDD變異被報(bào)道成 M552V、 M550V、 M539V等不同命名。起初 ， HBV耐藥突變的位置是從 HBV 聚合酶的第一個(gè)氨基酸數(shù)起。 ?作用靶點(diǎn)均為 HBV聚合酶的逆轉(zhuǎn)錄酶區(qū) 運(yùn)城市第二醫(yī)院 四種核苷（酸）類似物的常見(jiàn)耐藥位點(diǎn) 845 . Pol/RT A B C E D 1 183 349 692 YMDD I(G) II(F) (rt1) (rt 344) LMV ETV M250V ADV A181V/T N236T LdT M204I Terminal protein RNaseH Spacer L80V/I V173L L180M A181V/T M204V/I/S L80I/V T184A/G/I/S/L/F M204V/I/S S202G/I L180M I
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