【正文】 Ⅳ 在哺乳動物組織中高表達(dá)，在血漿，肝腎、小腸、膽管、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，皮膚、關(guān)節(jié)、乳腺的成纖維細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞中廣泛存在。此外，動物研究表明，GLP1 還能提高胰島細(xì)胞功能和增加細(xì)胞體積。正常人用餐10min內(nèi)，這2種物質(zhì)就會分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失衡。DPPⅣ與完整的GLP1和GIP 反應(yīng)切斷N末端2個(gè)氨基酸殘基后，產(chǎn)生相應(yīng)形式的GLP19 36和GIP342，使其失活，從而影響GLP1 和GIP 相關(guān)的血糖調(diào)節(jié)等生理反應(yīng)。 分布及功能DPPⅣ屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細(xì)胞，腦脊液接觸的細(xì)胞，免疫細(xì)胞亞群(如T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 中。其中胞外部分又可分為高度糖基化區(qū)(292323) 、半胱氨酸富集區(qū)(3242551)和催化區(qū)( 5522766) ；從空間結(jié)構(gòu)上看，胞外部分有2個(gè)主要的結(jié)構(gòu)域：螺旋( 562497)和催化結(jié)構(gòu)域(5082766) 。此外，腸促胰島素的本質(zhì)是肽，具有不穩(wěn)定性，因此任何腸促胰島素類似物不能口服給藥。GLP1給藥后血糖改善可能是正常B細(xì)胞功能恢復(fù)的結(jié)果。外源性GLP一1可能使葡萄糖介導(dǎo)的胰島素分泌正常化，但外源性GIP卻不能保持促胰島素分泌作用，所以主要治療靶點(diǎn)是GLP1。Drucker等發(fā)現(xiàn)雖然糖尿病患者GIP分泌正常，但其促胰島素分泌效應(yīng)存在缺陷，因此不適于藥物研發(fā)。T2DM中的腸促胰島素效應(yīng)在非糖尿病患者，無論攝入多少葡萄糖，腸促胰島素效應(yīng)都能保證血糖水平穩(wěn)定在生理水平。對于其機(jī)制的探討，CT掃描及雙能X線吸收法(DEXA)檢測結(jié)果提示，體脂減少是主要原因[14,17,18]。利拉魯肽的Ⅲ期臨床試驗(yàn)研究結(jié)果[15]顯示利拉魯肽治療組β細(xì)胞功能顯著改善。當(dāng)本品與磺脲類藥物聯(lián)用時(shí)，應(yīng)當(dāng)考慮減少磺脲類藥物的劑量以降低低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。. 8mg時(shí)可以獲益，根據(jù)臨床應(yīng)答情況，為了進(jìn)一步改善降糖效果，在至少一周后可將劑量增加至1. 8mg。但目前研究顯示其主要降低空腹及24 h 內(nèi)整體血糖水平，對餐后血糖的調(diào)節(jié)相對較弱。Exenatide已經(jīng)成為二甲雙胍和磺脲類藥物控制不理想的2型糖尿病患者最佳選擇之一。Davidson等[9,10]的臨床研究證實(shí)Exenatide不但能良好的控制2型DM患者的血糖，而且能顯著減輕DM患者的體重和降低心血管病的風(fēng)險(xiǎn)。目前推薦exenatide的劑量使用方法是：第1 個(gè)月皮下注射5ug，bid，之后10ug，bid。exendin 4 含有39 個(gè)氨基酸，具有53%的氨基酸序列與人類GLP1一致。在血糖調(diào)節(jié)方面GLP1類似物同樣能夠呈葡萄糖依賴性的促進(jìn)胰島素分泌、抑制胰高糖素分泌，延緩胃排空，抑制食欲和攝食等。3 GLP1類似物GLP1 類似物在生理狀態(tài)下由于GLP1 能被二肽基肽酶IV(DPP IV)迅速降解，DPP IV 將GLP1從N 端第2 位丙氨酸處水解掉2個(gè)氨基酸，使其轉(zhuǎn)變?yōu)闊o活性的GLP1 (9～36)酰胺和GLP1 (9～37) ，所以其半衰期僅有短短的幾分鐘，這極大地限制了GLP1在臨床上的應(yīng)用。對狗和嚙齒動物的研究發(fā)現(xiàn),GIP有強(qiáng)烈的葡萄糖依賴性的胰島素刺激作用。During等[3]對腦室內(nèi)注入GLP1 的小鼠研究發(fā)現(xiàn)，GLP1 能夠提高小鼠的認(rèn)知能力，并表現(xiàn)出了對神經(jīng)元的保護(hù)作用。GLP1R在心臟也有表達(dá)。（4）對心血管的效應(yīng)。研究發(fā)現(xiàn)在正常人體中注入略超生理劑量的GLP1 能夠顯著提高研究對象的飽食感，減少其對食物的攝取。而目前最為引人關(guān)注的是GLP1還具有促進(jìn)胰島細(xì)胞增殖、新生及抑制其凋亡的作用，因?yàn)檫@一作用的發(fā)現(xiàn)將有可能逆轉(zhuǎn)2型糖尿病的進(jìn)程，這更是目前使用的降糖藥物所不具備的功能。另外GLP1 還能上調(diào)與胰島素分泌相關(guān)的基因表達(dá)，如葡萄糖激酶、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子2基因等。GLP1 卻在這方面卻有其獨(dú)特的作用。正常生理狀態(tài)下，進(jìn)餐后血漿中的胰島素分泌迅速增加，而胰高血糖素水平則應(yīng)迅速下降，兩種激素相互協(xié)調(diào)以完成餐后高血糖的控制。GLP1和GIP均可在2位(丙氨酸)被普遍存在的二肽基肽酶(DPP)一IV裂解，而且均可在分泌后被DPPIV迅速降解。GLP1和GIP均屬于胰升糖素肽家族，分別來自于編碼GLP1和GIP的胰升糖素原和GIP原基因的表達(dá)，雖然十二指腸和空腸上段也存在產(chǎn)GLP1的L細(xì)胞, 但大部分GLP1是由遠(yuǎn)段腸道如回腸和結(jié)腸中的L細(xì)胞合的。其中無活性的GLP1 ( 1～37)即PG72～108進(jìn)一步水解切除6 個(gè)氨基酸后產(chǎn)生具有生物活性的GLP1(7～37)，其中一部分分子C端的一個(gè)氨基酸被分解，余端被酰胺化為具有生物活性的GLP1 (7～36) 酰胺，是GLP1主要的天然肽，占80%。腸促胰島素能通過許多途徑和機(jī)制增加攝食后的血漿胰島素，這種作用稱為腸促胰島素效應(yīng)。目前，在臨床研究[6,7]中已經(jīng)證實(shí)GLP1對β細(xì)胞有直接影響，它可以增加β細(xì)胞數(shù)量，增強(qiáng)β細(xì)胞功能，增加β細(xì)胞葡萄糖敏感性，增強(qiáng)其分泌能力，降低胰島素原/胰島素比率，并增加1相胰島素分泌等。且只在血糖水平較高的時(shí)候才刺激胰島素的分泌，并恢復(fù)2型糖尿病患者喪失的l相胰島素分泌反應(yīng)，因此出現(xiàn)低血糖不良反應(yīng)的幾率極低。副作用中低血糖癥較常見，但反應(yīng)通常較輕微，通過給予碳水化合物較易糾正。它克服了前兩代的缺點(diǎn)，作用維持時(shí)間較長(8～10h)，與受體結(jié)合及離解的速度快，導(dǎo)致低血糖的可能性減小。格列喹酮適用于輕、中度腎功能減退的糖尿病患者。第二代有：格列苯脲( glibenclamide)、格列吡嗪 (glipizide)、格列齊持 (gliclazide)、格列波脲 (glizbornuride)和格列喹酮 (gliquidone)。消化道反應(yīng)、皮膚過敏反應(yīng)、血細(xì)胞減少、神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)較少見。　磺酰脲類藥物適用于飲食和運(yùn)動仍不能獲得良好控制的2型糖尿病，尤其是空腹血糖較高者，以及體重較輕或正常者。主要包括：磺酰脲類、非磺酰脲類促胰島素分泌劑、腸促胰島素、二肽基肽酶4抑制劑等。副作用中低血糖癥最常見也最危險(xiǎn)，有體重增加的可能。其中醋酸己脲有促進(jìn)腎排泄尿酸作用，適用于糖尿病伴有痛風(fēng)的患者。其中格列苯脲易發(fā)生低血糖反應(yīng)，應(yīng)從小劑量開始使用。使用方便，只需每天口服一次[4,5]。本類藥物有瑞格列奈（Repaglinide）、那格列奈（Nateglinide）等。它能增加葡萄糖依賴性胰島素分泌，抑制胰高血糖素不適當(dāng)?shù)厣?，減緩胃排空。1型糖尿病患者可能出現(xiàn)99%的β細(xì)胞缺失，2型糖尿病患者的β細(xì)胞缺失率也能達(dá)65%。腸促胰島素及其類似物腸促胰島素是腸道激素，其中最有特點(diǎn)的兩個(gè)是葡萄糖依賴的GIP和GLP1。在葡萄糖刺激下由腸段L細(xì)胞分泌的PG 被裂解為腸高糖素相關(guān)胰多肽( glicentin related pancreatic polypeptide，GRPP: PG 1～30)和胃泌酸調(diào)節(jié)素(oxyntomodulin:PG 33～69)，同時(shí)產(chǎn)生等分子的GLP1 ( PG72～108) 、GLP2( PG 126～158)和插入肽 2 (IP2) 。GIP是由42個(gè)氨基酸組成，存在于含153個(gè)氨基酸前體的編碼內(nèi)部, 由十二指腸和空腸上段的腸內(nèi)分泌K細(xì)胞分泌。在體