【正文】 LP1。此外，腸促胰島素的本質(zhì)是肽，具有不穩(wěn)定性，因此任何腸促胰島素類(lèi)似物不能口服給藥。 分布及功能DPPⅣ屬氨基肽酶，它不僅存在于血漿中，還廣泛存在于腎臟、小腸、膽管、肝、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞、血管的內(nèi)皮細(xì)胞、皮膚、關(guān)節(jié)液、乳腺的成纖維細(xì)胞，腦脊液接觸的細(xì)胞，免疫細(xì)胞亞群(如T 細(xì)胞、B 細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞) 中。正常人用餐10min內(nèi)，這2種物質(zhì)就會(huì)分泌入血，而2型糖尿病患者的GLP1和GIP分泌量減少，半衰期明顯縮短，導(dǎo)致血糖調(diào)節(jié)失衡。 DPPⅣ抑制劑的藥理作用機(jī)制 抑制DPPⅣ DPPⅣ 在哺乳動(dòng)物組織中高表達(dá)，在血漿，肝腎、小腸、膽管、胰腺、前列腺的上皮細(xì)胞，血管內(nèi)皮細(xì)胞，皮膚、關(guān)節(jié)、乳腺的成纖維細(xì)胞，以及免疫細(xì)胞中廣泛存在。它的主要特點(diǎn)[21]有：呈葡萄糖依賴(lài)性發(fā)揮降糖作用，基本沒(méi)有引起低血糖的風(fēng)險(xiǎn)； 西格列汀不增加體重；適用于腎功能不全患者，沒(méi)有引起乳酸中毒的風(fēng)險(xiǎn)； 每日一次口服即可有效控制血糖，用藥簡(jiǎn)便。(4)改善2 型糖尿病患者胰島細(xì)胞的葡萄糖傳感。沙格列汀降低HbA1c的作用在各年齡、性別、種族、BMI、地理分布和糖尿病病程的患者中均一致，適用于大多數(shù)2型糖尿病患者。 372:1240–1250.[11] Gill A, Hoogwerf BJ, Burger J, et al. Effect of exenatide on heart rate and blood pressure in subjects with type 2 diabetes mellitus: a doubleblind, placebocontrolled, randomized pilot Diabetol. 2010 Jan 28。32(1):84–90.[19] Zinman B, Gerich J, Buse J B, et al. Effcacy and safety of the human glucagonlike peptide1 analog liraglutide in bination with metformin and thiazolidinedione in patients with type 2 diabetes (LEAD4 Met+TZD). Diabetes Care. 2009。有時(shí)候覺(jué)得自己像個(gè)神經(jīng)病。只有你自己才能把歲月描畫(huà)成一幅難以忘懷的人生畫(huà)卷。在紛雜的塵世里，為自己留下一片純靜的心靈空間，不管是潮起潮落，也不管是陰晴圓缺，你都可以免去浮躁，義無(wú)反顧，勇往直前，輕松自如地走好人生路上的每一步3. 花一些時(shí)間，總會(huì)看清一些事。374(9701):1606–1616.[17] Marre M, Shaw J, Brandle M, et al. Liraglutide, a oncedaily human GLP1 analogue, added to a sulphonylurea over 26 weeks produces greater improvements in glycaemic and weight control pared with adding rosiglitazone or placebo in subjects with Type 2 diabetes (LEAD 1 SU). Diabet Med. 2009。143(8):559 – 569.[9] Davidson JA, Parente EB, Gross JL. Incretin mimetics and dipeptidyl peptidase4 inhibitors: innovative treatment therapies for type 2 diabetes. Arq Bras Endocrinol Metabol 2008。對(duì)于初治患者，無(wú)論是7%≤HbA1c≤10%，還是10%≤HbA1c≤12%，沙格列汀每日1次單藥治療均有顯著的血糖控制作用，安全性和耐受性良好。(2) 抑制胰高血糖素樣肽GIP或GLP1 的降解，提高營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)刺激的胰高血糖素血漿濃度。 DPPⅣ 抑制劑的臨床應(yīng)用 sitagliptin （Januvia ，默克）該制劑對(duì)DPPⅣ酶具有持續(xù)選擇性抑制作用，能夠通過(guò)影響胰腺中的β細(xì)胞和α細(xì)胞來(lái)調(diào)節(jié)葡萄糖水平，但和胰腺炎的發(fā)生無(wú)相關(guān)性。不良反應(yīng)較輕，最主要的不良反應(yīng)有鼻塞或流涕、咽喉痛、頭痛、腹瀉和關(guān)節(jié)痛等，且不會(huì)引起胰腺炎的發(fā)病率增高。 DPPⅣ抑制劑及其作用機(jī)制一般認(rèn)為，DPPIV抑制劑通過(guò)抑制DPPIV的活性，導(dǎo)致胰高血糖素樣肽1和葡萄糖依賴(lài)性促胰島素肽（GIP）的水平及活性增高，進(jìn)而調(diào)節(jié)血糖等指標(biāo),達(dá)到治療糖尿病的目的。通常DPPⅣ的活性形式為同型二聚體。靜脈GLP1顯著改善血糖證明其對(duì)T2DM的治療有明顯潛力，但存在一些藥理學(xué)障礙阻止了天然GLP1的治療應(yīng)用。因此近年來(lái)腸促胰島素激素(尤其是GLP1)的多重有益糖調(diào)節(jié)作用和重要的治療潛力使研究者很感興趣。對(duì)3項(xiàng)為期26周的研究受試人群的觀(guān)察顯示，利拉魯肽治療(單用或與其他藥物聯(lián)用)~ mmHg。據(jù)Mari[14]研究顯示，利拉魯肽能使胰島β細(xì)胞數(shù)量顯著增加，其中β細(xì)胞凋亡數(shù)量明顯減少。規(guī)格：3毫升:18毫克（預(yù)填充注射筆），每日皮下注射一次，可在任意時(shí)間注射，無(wú)需根據(jù)進(jìn)餐時(shí)間給藥。至于發(fā)生胰腺炎的不良反應(yīng)已被證實(shí)與本藥品無(wú)確實(shí)相關(guān)性[12]。規(guī)格：1ml，250ug，初始劑量5ug，用法為一天兩次，皮下注射，分別在早餐和晚餐前１小時(shí)進(jìn)行。GLP1類(lèi)似物或是通過(guò)對(duì)GLP1結(jié)構(gòu)的改造, 或是與GLP1具有結(jié)構(gòu)上的同源性, 因此克服了DPPIV的降解，延長(zhǎng)了其半衰期時(shí)間。在肝臟，GLP1可抑制肝糖生成，增加脂肪和肌肉攝取葡萄糖，但作用較弱。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，GLP1能舒張大鼠股動(dòng)脈環(huán),這種作用呈劑量依賴(lài)性，且不依賴(lài)血管內(nèi)皮和一氧化氮[2] 。GLP1通過(guò)迷走神經(jīng)的介導(dǎo)，刺激傳入受體、抑制傳出交感神經(jīng)活性，抑制胃動(dòng)力和胃酸分泌，延遲胃排空，并可阻滯腸道平滑肌活性，減少腸道運(yùn)輸，抑制食物的酶性分解，從而減少對(duì)營(yíng)養(yǎng)的吸收利用，降低血糖濃度。這一特點(diǎn)既可以降低餐后的高血糖，又可避免引起嚴(yán)重的低血糖。GIP則較少受DPPIV影響，離開(kāi)腸道時(shí)未被降解。天然的GLP1在體內(nèi)迅速被DPPIV降解，半衰期不足2分鐘，因而其作為治療藥物的臨床應(yīng)用價(jià)值十分有限。它包括艾塞那肽（Exenatide）、利拉魯肽（Liraglutide）、 Taspoglutide、Albiglutide等。近年來(lái)對(duì)腸促胰島素及其類(lèi)似物（Glucagonlike peptide，GLP1）相關(guān)研究為DM治療開(kāi)辟了一片新天地。第三代磺酰脲類(lèi)藥物以格列美脲(glimepiride)為代表。第一代有甲苯磺丁脲(Tolbutamide)、氯磺丙脲(chlorpropamide)、醋酸己脲(Acetohexamide)等。.. . . ..促胰島素分泌劑其作用機(jī)制是促進(jìn)內(nèi)源性胰島素分泌增加，從而降低血糖。磺酰脲類(lèi)現(xiàn)已發(fā)展到第三代。格列齊持既可治療糖尿病代謝紊亂，又可防止血管病變，改