藥物合成反應(yīng)第三章?；磻?yīng)-全文預(yù)覽
【正文】 5n C 1 8 H 3 7 C O O C 1 8 H 3 7 n CH 3 C C H 3O+? V 苯并三唑酯 ?3 酸酐為?；瘎? ?（ 1） 反應(yīng)通式 ?（ 2） 反應(yīng)機(jī)理 ?① H+ 催化 ?② Lewis酸催化 OCRCOOROCR O H CROHO HCRCOOR+OCRCOORA l C l 3CRO OCR O A l C l 3+ ?③ 堿催化 : 無(wú)機(jī)堿： （ Na2CO NaHCO NaOH) 去酸劑；有機(jī)堿：吡啶 ， Et3N ? （ 3）影響因素 ? 催化劑的影響 ? 三氟甲磺酸鹽催化 ? Cu(OTf) Sc(OTf) Yb(OTf) Bi(OTf)3 ? 等比吡啶類(lèi)更有效 ? （ 4）應(yīng)用特點(diǎn) ? 單一酸酐應(yīng)用有限，一般使用混合酸酐 ? i 羧酸 三氟乙酸混合酸酐（適用于立體位組較大的羧酸的酯化，臨時(shí)制備） OCRCOOF 3 CO HCRCOOF 3 CCROCF 3 COO HH+C ROOOCF 3 C( C F 3 C O ) 2 O + R C O O H + C F 3 C O O H羧 酸 三 氟 乙 酸 混 合 酸 酐 的 制 備?ii 羧酸 磺酸混合酸酐 ?iii羧酸 多取代苯甲酸混合酸酐 ? Yamaguchi酯化 OCRS O 2OR 39。 O H + R C O HO+ R C O R 39。 39。 O H + R 39。 39。 H+? ② 堿催化機(jī)理 ? 增強(qiáng)醇的活性 R 39。 39。OR C R 39。 *2 碳正離子機(jī)理 屬于 SN1機(jī)理 該反應(yīng)機(jī)理也從同位素方法中得到了證明 (CH3)3COH H+ (CH3)3COH2 + H2O OR C O C ( C H 3 ) 3+ O HR C O C ( C H 3 ) 3( C H 3 ) 3 C +O = C RO HH+ 按 SN1機(jī)理進(jìn)行反應(yīng)，是烷氧鍵斷裂 OC H 3C O 1 8H+ (CH3)3COH O 1 8C H 3 C O C ( C H 3 ) 3+ H2O 僅有少量空阻大的羧酸按此反應(yīng)機(jī)理進(jìn)行 *3 ?；x子機(jī)理 C H 3C H 3 C H 3C O HOC H 3C H 3 C H 3C O H 2O+C H 3C H 3 C H 3C O C H 3OC H 3C H 3 C H 3C O C H 3O+H C H 3H 3 C H 3CO+C H 3C H 3 C H 3CO+H2SO4(濃 ) H+ 屬于 SN1機(jī)理 78% CH3OH ?醇的結(jié)構(gòu)對(duì)酰化反應(yīng)的影響 ?立體影響因素 :伯醇＞仲醇＞叔醇 、 烯丙醇 ?叔碳正離子傾向與水反應(yīng)而逆轉(zhuǎn) （ 3）影響因素 ① 醇結(jié)構(gòu)影響 ? 電子效應(yīng)的影響 ? 羥基 a位吸電子基團(tuán)通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)降低 O上電子云密度，使親核能力降低 ? 芐醇、烯丙醇由于 pp共軛，使活性降低 ? ②羧酸的結(jié)構(gòu) ? R帶吸電子基團(tuán) 利于進(jìn)行反應(yīng)； R帶給電子不利于反應(yīng) ? R的體積若龐大，則親核試劑對(duì)羰基的進(jìn)攻有位阻，不利于反應(yīng)進(jìn)行 ? 羰基的 a位連有不飽和基和芳基，除誘導(dǎo)效應(yīng)外，還有共軛效應(yīng)，使酸性增強(qiáng) ?③ 催化劑 ?i提高羧酸反應(yīng)活性 ?(a)質(zhì)子酸催化法 : 濃硫酸 ,氯化氫氣體 ,磺酸等 R COO HH +R CO HO H R CO HO HHC H 2 C O O HHO HT s O H / P h H△ ,HHOOR COO HA l C l 3R COO HA l C l 3配 位 鍵 ( 增 加 C 的 正 電 性 )?(b)Lewis酸催化法 : (AlCl3, SnCl4,FeCl3,等 ) ?例 O HH OC H 3 ( C H 2 ) 3 C O O H1 0 0 ℃C H = C H C O O C H 3OH OC ( C H 2 ) 3 C H 3O+ H 2 OO HO HH OC O O C 1 2 H 2 5C H = C H C O O H+ C H 3 O H B F 3 / E t 2 OO HO HH OC O O H+ C 1 2 H 2 5 O HT s O HX y l e n e對(duì) 甲 苯 磺 酸(c) DCC 二環(huán)己基碳二亞胺 R N = C = N R C H 3 C H 2 N = C = N ( C H 2 ) 3 N E t 2N C N N O( C H 2 ) 2C H 3 N = C = N C ( C H 3 ) 3( C H 3 ) 2 C H N = C = N C H ( C H 3 ) 2O HH3 C OC H 3C O O C HC H 3H 2 CO HH3C OC H3C O O HH O C HC H3H2C+D C C / E t 2 OR . T . 2 0 m i nO HH3C OC H 3COO H酰 化 能 力 弱 ， 因 為 可 形 成 分 子 內(nèi) 氫 鍵 ?例： O OC H 2 O HIC O O H+ D C C / D M A P2 5 ℃O OC H 2ICOO9 6 %ii 用來(lái)提高醇的反應(yīng)活性 偶氮二羧酸酯法 （ 活化醇制備羧酸酯 ） Mitsunobu reaction. Mechanism （ 4）應(yīng)用特點(diǎn) ?① 伯醇酯的制備 ? ② 仲醇酯的制備 薄荷醇 ? ③ 叔醇酯的制備 ? ? (1)反應(yīng)通式 ? R R1要求？ ?（ 2） 反應(yīng)機(jī)理 ?① 酸催化機(jī)理： 增強(qiáng)羧酸酯的活性 O HCOR R39。 C O O R + H 2 O(1)增加反應(yīng)物濃度 (2)不斷蒸出反應(yīng)產(chǎn)物之一 (3)添加脫水劑或分子篩除水。判斷方法為： HZ的 Ka越大或 Pka越小，酸性越強(qiáng) ? 4）被?；锏幕钚? ? 親核能力越強(qiáng)，越容易?；?，可以根據(jù)被酰化物 RYH堿性來(lái)衡量 ? RNH2ROHRH ? R的影響：在 O， N?；校?R=Ar時(shí)，活性下降，故 RNH2ArNH2及 ROHArOH ? R的影響：立體位阻大，酰化困難 ? 2. 親核反應(yīng)機(jī)理 ? 極性反轉(zhuǎn) a氰醇衍生物 T,1976,32,1943 ? 二、自由基反應(yīng)機(jī)理 ? 產(chǎn)物復(fù)雜，應(yīng)用有限 第二節(jié) 氧原子的?；磻?yīng) ? 是一類(lèi)形成羧酸酯的反應(yīng) ? 是羧酸的酯化反應(yīng) ? 是羧酸衍生物的醇解反應(yīng) R O H + R 39。 O ( O ) , R 39。 , N H RN u : R 39。 ? 3） ?；瘎┑膹?qiáng)弱順序 ? Z的電負(fù)性越大，離去能力越強(qiáng)，其?；芰υ綇?qiáng)。 C O O H R 39。所以 3oROH的酯化 反應(yīng)產(chǎn)率很低。 39。R 39。39。 O N a + R 39。 39。 39。 39。 O HR C O R 39。 S O 2 C lCRO+ R 39。CRONN CRONN CRONNN將 氮 固 定 在 缺 電 子 環(huán) 上N 的 共 軛 效 應(yīng) 使 酰 胺 酯 化 作 用 弱C D I 碳 酰 二 咪 唑?（ 3） 應(yīng)用特點(diǎn) ?① ?；溥?yàn)轷?
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