【正文】 糖尿病動物模型復(fù)制方法主要包括 5種： 1. 注射致高血糖因子 ， 如生長激素 、 胰高糖素 、 糖皮質(zhì)激素以及兒茶酚胺類激素等 ， 復(fù)制出某些繼發(fā)性糖尿病模型 。用致敏的抗血清給正常動物注射使其致敏 ，并在相應(yīng)抗原吸入攻擊下同樣可誘發(fā)出哮喘 。 當(dāng)豚鼠再次接觸此抗原時 ，IgE介導(dǎo)發(fā)生抗原抗體反應(yīng) ， 使細(xì)胞脫顆粒 ，釋放出活性化學(xué)物質(zhì)如組胺 、 嗜酸性粒細(xì)胞趨化因子等 ， 作用于支氣管引起氣道高反應(yīng)致哮喘 。 該模型是 目前國內(nèi)外常采用的動物模型 ， 可靠且復(fù)制時間短，肝纖維化進(jìn)展穩(wěn)定，適合于肝硬化過程的動態(tài)研究 。 大鼠肝纖維組織中有 I型膠原的 mRNA增多 。 慢性活動性肝炎患者循環(huán)免疫復(fù)合物多為陽性 ，豬血清模型可用于慢性肝炎所致肝纖維化的研究 ， 對于研究免疫復(fù)合物的形成 ， 沉積和清除及對于防治免疫損傷性肝纖維化有效藥物的篩選 ， 具有意義 。 動物選用雄性 Wistar大鼠，體重 130g左右。 2. 已有 化學(xué)性損傷 、 免疫性 、 生物學(xué) 、 酒精性 和 營養(yǎng)性 肝纖維化模型。 評價 : 給藥 9h后可使血清膽固醇升高 3～ 4倍； 20h后雄性大鼠血清膽固醇仍為正常的 34倍 ， 而雌性大鼠卻為 6倍左右 。 評價： 成年兔及幼兔均可出現(xiàn)動脈粥樣硬化的典型病變 。 一種方法是先滴 15min， 休息 5min后再滴15min。 2022/6/23 47 非喂養(yǎng)法誘發(fā)高血脂及動脈粥樣硬化癥模型 造模方法 : ： 將大鼠主動脈勻漿給兔注射 ， 可引起血膽固醇 、 β —脂蛋白及甘油三酯升高 。 36mg％ 評價： 容易飼養(yǎng)和節(jié)省藥品等優(yōu)點(diǎn) ， 但是取血不便 ， 難做動態(tài)觀察 ， 所以較少采用 。 評價： 飼養(yǎng)方便 、 抵抗力強(qiáng) 、 食性與人相近 。 但兔作模型不夠理想 ， 主要表現(xiàn)為 血源性泡沫細(xì)胞增多 ， 且 病變分布 與人的病變也有差異 。 2022/6/23 43 3. 兔： 選用 2kg左右體重 ， 每天膽固醇 ， 4個月后形成主動脈粥樣硬化斑塊；劑量增至 ， 3個月 出現(xiàn)斑塊；增至 ， 可縮為 2個月 。 ： 選用 ～ ， 3～ 6歲的恒河猴飼喂高脂飼料 (50％ 麥粉 、 8％ 玉米粉 、 8％ 麥麩 、 1％ 膽固醇 、 8％ 蛋黃 、 8％ 豬油 、 17％ 白糖及適量的小蘇打和食鹽 ） 。 2022/6/23 40 第四節(jié) 心血管疾病動物模型 高脂飼料誘發(fā)高血脂及動脈粥樣硬化癥模型 非喂養(yǎng)法誘發(fā)高血脂及動脈粥樣硬化癥模型 2022/6/23 41 高脂飼料誘發(fā)高血脂及動脈粥樣硬化癥模型 造模機(jī)制： 1. 動物飼料中加入過量的膽固醇和脂肪，飼養(yǎng)一定時間后，其主動脈及冠狀動脈處逐漸形成粥樣硬化斑塊，并出現(xiàn)高血脂癥。 2. 接種成活率近 100%。 2. 方法和種系應(yīng)對所用致瘤物敏感 。 2. 亞胺基偶氮甲苯 (OAAT)誘發(fā) 小鼠肝癌 ： 用 l％ OAAT苯溶液涂于動物兩肩胛間皮膚上 ， 隔日 1次 ，每次 2—3滴 、 一般涂 100次 。 2022/6/23 36 ? 舉例： 1. 二乙基亞硝胺 (DEN)誘發(fā) 小鼠肺癌 ： 采用小鼠皮下注射 1％ DEN水溶液 ， 每周一次 ， (每次劑量為 56mg/kg體重 ， 總劑量為 868mg)。 2022/6/23 35 ? 誘發(fā)性腫瘤模型： 1. 方法： 1) 原位誘發(fā)： 指將致癌物直接與動物靶組織或靶器官接觸而誘發(fā)該組織或器官發(fā)生腫瘤，接觸方法可通過涂抹、灌注、喂養(yǎng)或埋置等 。 裸大鼠同樣能接受人類正常組織和腫瘤異種移植，因其體型較大，可提供相對較多的血樣及瘤組織，也易于進(jìn)行外科手術(shù)，在腫瘤研究上更方便。 2022/6/23 31 裸小鼠 (nu) ?帶有純合裸基因（ nu/nu）的小鼠具有的主要特征：全身 無毛 ，呈 裸體 外表， 無胸腺 ，缺乏成熟 T細(xì)胞的輔助、抑制及殺傷功能， B細(xì)胞功能基本正常。導(dǎo)致這種異常狀態(tài)的 裸基因（ nu） 是一個隱性突變基因，位于 11號常染色體上。擁擠、飲食改變、過度光照、噪音、屏障系統(tǒng)的破壞等，任何一項(xiàng)被忽視都可能給模型動物帶來嚴(yán)重影響。 按中藥理論分類，人類疾病動物模型包括解表藥動物模型，清熱藥、瀉下藥、祛風(fēng)濕藥、利水滲濕、溫里藥、止血藥、止咳藥、化痰藥、平喘藥、安神藥、平肝息風(fēng)藥、補(bǔ)益藥、理氣藥、活血化瘀藥等動物模型。 ?如心血管、呼吸、消化、造血、泌尿、生殖、內(nèi)分泌、神經(jīng)、運(yùn)動等系統(tǒng)疾病模型，還包括各種傳染病、寄生蟲病、地方病、維生素缺乏病、物理損傷性疾病、職業(yè)病和化學(xué)中毒性疾病的動物模型。如：兔胸腔的特殊結(jié)構(gòu)。對使用者來說，最重要的是所選擇的模型究竟能否達(dá)到研究目的。例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤模型。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 18 人類疾病動物模型概述 ?突變系的遺傳疾病很多，可分為代謝性疾病、分子疾病和特種蛋白質(zhì)合成異常性疾病。近年來許多動物遺傳病的模型就是通過這樣的方法建立的。 ? 生物因素 ：細(xì)菌、病毒、寄生蟲、生物毒素等。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 11 ?動物模型的分類 ?按產(chǎn)生原因分類 ?按系統(tǒng)范圍分類 ?按模型種類分類 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 12 按產(chǎn)生原因分類： 誘發(fā)性或?qū)嶒?yàn)性動物模型（ Experimental Animal Models） 自發(fā)性動物模型（ Spontaneous Animal Models） 抗疾病型動物模型（ Negative Animal Model） 生物醫(yī)學(xué)動物模型（ Biomedical Animal Model） 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 13 人類疾病動物模型概述 ?動物模型的分類 按產(chǎn)生原因分類 ： ：又稱為實(shí)驗(yàn)性動物模型，是指研究者通過使用物理的、化學(xué)的、生物的或復(fù)合的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病時的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變。 ? 小動物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型。同時應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測 (如心電圖、臨床生理、生化指標(biāo)檢驗(yàn)、病理切片等 ) 加以證實(shí)。 ? 如果動物模型與臨床情況不相似，在動物身上有效治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。例如日本人找到的大白鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型，小型豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型，等等。 人類疾病動物模型的研究，本質(zhì)上是比較醫(yī)學(xué)的應(yīng)用科學(xué)。 應(yīng)用動物模型是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)識生命科學(xué)客觀規(guī)律的實(shí)驗(yàn)方法和手段。 ? 相似性 ? 重復(fù)性 ? 可靠性 ? 4．適用性和可控性 ? 5．易行性和經(jīng)濟(jì)性 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 6 人類疾病動物模型概述 ? 動物模型的設(shè)計(jì)原則 相似性 ? 能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當(dāng)然最好。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實(shí)踐中對方法不斷加以改進(jìn)。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 8 ?可靠性 復(fù)制的動物模型應(yīng)力求可靠的反映人類疾病，即可特異地可靠地反映該種疾病或某種機(jī)能、代謝、結(jié)構(gòu)變化。