【正文】 2022/6/23 1 第十章 人類疾病動物模型 2022/6/23 2 人類疾病動物模型概述 ?人類疾病動物模型： 是指醫(yī)學(xué)研究中建立的具有人類疾病表現(xiàn)的動物實驗對象和相關(guān)材料。 應(yīng)用動物模型是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認識生命科學(xué)客觀規(guī)律的實驗方法和手段。 人類疾病動物模型的研究，本質(zhì)上是比較醫(yī)學(xué)的應(yīng)用科學(xué)。 2022/6/23 3 ?人類疾病動物模型的定義和意義 ?人類疾病動物模型的設(shè)計原則 ?動物模型的分類 ?影響動物模型質(zhì)量的因素 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 4 人類疾病動物模型概述 ?應(yīng)用動物模型的 意義 ： 避免人體實驗造成的危害 可研究平時不易見到的疾病 可提供發(fā)病率低，潛伏期和病程長的疾病的動物模型 克服復(fù)雜因素，增加方法學(xué)的可比性 樣品收集方便，實驗結(jié)果易分析 有利于更全面地認識疾病的本質(zhì) 2022/6/23 5 ? 生物醫(yī)學(xué)科研專業(yè)設(shè)計中常要考慮如何建立動物模型的問題，因為很多闡明疾病及療效機制的實驗不可能或不應(yīng)該在病人身上進行。常要依賴于復(fù)制動物模型，但一定要進行周密設(shè)計，設(shè)計時要遵循下列一些原則。 ? 相似性 ? 重復(fù)性 ? 可靠性 ? 4．適用性和可控性 ? 5．易行性和經(jīng)濟性 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 6 人類疾病動物模型概述 ? 動物模型的設(shè)計原則 相似性 ? 能夠找到與人類疾病相同的動物自發(fā)性疾病當(dāng)然最好。例如日本人找到的大白鼠原發(fā)性高血壓就是研究人類原發(fā)性高血壓的理想模型，小型豬自發(fā)性冠狀動脈粥樣硬化是研究人類冠心病的理想模型；自發(fā)性狗類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與人類幼年型類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎十分相似，也是一種理想模型，等等。 ? 與人類完全相同的動物自發(fā)性疾病模型畢竟不可多得，往往需要人工加以復(fù)制。為了盡量做到與人類疾病相似，首先要注意動物的選擇。其次，為了盡可能做到模型與人類相似，還要在實踐中對方法不斷加以改進。 ? 如果動物模型與臨床情況不相似，在動物身上有效治療方案就不一定能用于臨床，反之亦然。 2022/6/23 7 重復(fù)性 ? 理想的人類疾病動物模型應(yīng)該是可重復(fù)的，應(yīng)是可標準化的，不能重復(fù)的動物模型是無法進行應(yīng)用研究的。 ? 為了增強動物模型復(fù)制時的重復(fù)性，必須在動物品種、品系、年齡、性別、體重、健康情況、飼養(yǎng)管理；實驗及環(huán)境條件，季節(jié)、晝夜節(jié)律、應(yīng)激、室溫、濕度、氣壓、消毒滅菌；實驗方法步驟；藥品生產(chǎn)廠家、批號、純度規(guī)格、給藥劑型、劑量、途徑、方法；麻醉、鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛等用藥情況；儀器型號、靈敏度、精確度；實驗者操作技術(shù)熟練程度等等方面保持一致，因為一致性是重復(fù)性的可靠保證 。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 8 ?可靠性 復(fù)制的動物模型應(yīng)力求可靠的反映人類疾病，即可特異地可靠地反映該種疾病或某種機能、代謝、結(jié)構(gòu)變化。同時應(yīng)具備該種疾病的主要癥狀和體征，并經(jīng)受一系列檢測 (如心電圖、臨床生理、生化指標檢驗、病理切片等 ) 加以證實。若易自發(fā)地出現(xiàn)某些相應(yīng)病變的動物，就不應(yīng)加以選用，易產(chǎn)生與復(fù)制疾病相混淆的疾病者也不宜選用。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 9 4．適用性和可控性 設(shè)計復(fù)制人類疾病動物模型，應(yīng)盡量考慮在今后臨床能應(yīng)用和便于控制其疾病的發(fā)展，以便于開展研究工作。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 10 5．易行性和經(jīng)濟性 復(fù)制動物模型設(shè)計，應(yīng)盡量做到方法容易執(zhí)行和合乎經(jīng)濟原則。 ? 小動物如大小鼠、地鼠、豚鼠等也可以復(fù)制出十分近似的人類疾病模型。它們?nèi)菀鬃龅竭z傳背景明確，體內(nèi)微生物可加控制，模型性狀顯著且穩(wěn)定，年齡、性別、體重等可任意選擇，而且價廉易得、便于飼養(yǎng)管理，因此可盡量采用。 ? 除非不得已或一些特殊疾?。ㄈ缌〖病⒓顾杌野踪|(zhì)炎等）研究需要外，盡量不用靈長類動物。除了在動物選擇上要考慮易行性和經(jīng)濟性原則外，在模型復(fù)制的方法上、指標的觀察上也都要注意這一原則。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 11 ?動物模型的分類 ?按產(chǎn)生原因分類 ?按系統(tǒng)范圍分類 ?按模型種類分類 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 12 按產(chǎn)生原因分類： 誘發(fā)性或?qū)嶒炐詣游锬Ｐ停?Experimental Animal Models） 自發(fā)性動物模型（ Spontaneous Animal Models） 抗疾病型動物模型（ Negative Animal Model） 生物醫(yī)學(xué)動物模型（ Biomedical Animal Model） 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 13 人類疾病動物模型概述 ?動物模型的分類 按產(chǎn)生原因分類 ： ：又稱為實驗性動物模型，是指研究者通過使用物理的、化學(xué)的、生物的或復(fù)合的致病因素作用于動物，造成動物組織、器官或全身一定的損害，出現(xiàn)某些類似人類疾病時的功能、代謝或形態(tài)結(jié)構(gòu)方面的病變。 2022/6/23 14 ? 誘發(fā)性疾病動物模型具有能在短時間內(nèi)復(fù)制出大量疾病模型，并能嚴格控制各種條件使復(fù)制出的疾病模型適合研究目的需要等特點，因而為近代醫(yī)學(xué)研究所常用，特別是藥物篩選研究工作所首選。但誘發(fā)模型和自然產(chǎn)生的疾病模型在某些方面畢竟存在一定差異。因此在設(shè)計誘發(fā)性動物模型要盡量克服其不足，發(fā)揮其特點 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 15 人類疾病動物模型概述 ? 物理因素 ： 機械損傷、放射線損傷、氣壓、手術(shù) ? 化學(xué)因素 ：化學(xué)藥致癌、化學(xué)毒物中毒、強酸強堿燒傷、某種有機成分的增加或減少導(dǎo)致營養(yǎng)性疾病等。 ? 生物因素 ：細菌、病毒、寄生蟲、生物毒素等。 ? 復(fù)合因素 ：應(yīng)用單一因素誘發(fā)難以達到實驗的要求時 2022/6/23 16 人類疾病動物模型概述 ?： 指實驗動物未經(jīng)任何人工處置，在自然條件下動物自然發(fā)生、或由于基因突變的異常表現(xiàn)通過遺傳育種保留下來的動物模型。 ? 利用這類動物疾病模型來研究人類疾病的最大優(yōu)點，就是疾病的發(fā)生、發(fā)展與人類相應(yīng)的疾病很相似，均是在自然條件下發(fā)生的疾病，其應(yīng)用價值就很高，但是這類模型來源較困難，不可能大量應(yīng)用。 2022/6/23 17 ? 一般自發(fā)性動物模型的獲得是 通過對各種動物的疾病進行大規(guī)模的普查，以發(fā)現(xiàn)自發(fā)性疾病的病例 ，然后通過遺傳育種，將這種自發(fā)性疾病模型保持下來，并培育成具有特定遺傳性狀的突變系，以供研究。近年來許多動物遺傳病的模型就是通過這樣的方法建立的。在這方面小鼠和大鼠的各種自發(fā)性疾病模型開發(fā)和應(yīng)用得最多。如 :自發(fā)性高血壓大鼠、肥胖癥小鼠、腦中風(fēng)大鼠等。這類模型在遺傳病、代謝病、免疫缺陷病、內(nèi)分泌疾病和腫瘤等方面的應(yīng)用正日益增多。 人類疾病動物模型概述 2022/6/23 18 人類疾病動物模型概述 ?突變系的遺傳疾病很多，可分為代謝性疾病、分子疾病和特種蛋白質(zhì)合成異常性疾病。近交系的腫瘤模型隨實驗動物種屬、品系的不同，其腫瘤的發(fā)生類型和發(fā)病率有很大差異。 2022/6/23 19 人類疾病動物模型概述 ? 必須指出，以上兩種動物模型各有其優(yōu)缺點。事實上很多疾病可用不同方式獲得。例如已知有不少自發(fā)性腫瘤模型，也可用各種致癌劑誘發(fā)產(chǎn)生腫瘤模型。值得注意的是它們在發(fā)病機理和疾病內(nèi)在特征方面存在著各自的特點。如自發(fā)性腫瘤和誘發(fā)性腫瘤對藥物的敏感性有明顯區(qū)別。此外，大部分自發(fā)性動物模型是通過人為定向培育而成的，畢竟不同于人類自然發(fā)病情況，因此，自發(fā)和誘發(fā)模型所具有的優(yōu)缺點只是相對的。對使用者來說，最重要的是所選擇的模型究竟能否達到研究目的。 2022/6/23 20 ? :