【正文】 否選擇內(nèi)分泌治療 , 要 考慮腫瘤組織的激素受體狀況 (ER/PR)、年齡、月經(jīng)狀態(tài)以及疾病進展程度等因素 ? 疾病 進展迅速 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病人應(yīng) 首選化療 ? 進展緩慢 的激素依賴性乳腺癌 可以首選內(nèi)分泌治療 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌內(nèi)分泌治療 ? 對于 絕經(jīng)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌 ，一線內(nèi)分泌治療首選 第三代芳香化酶抑制劑 ；若芳香化酶抑制劑治療失敗后 , 可考慮化療 ? 絕經(jīng)前復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移乳腺癌患者 可 首選化療 , 如化療失敗或疾病適合或需要內(nèi)分泌治療時 , 可以采取 藥物性卵巢去勢聯(lián)合芳香化酶抑制劑 ? 適合繼續(xù)用內(nèi)分泌治療時 , 可以選擇 孕激素、雌激素受體調(diào)節(jié)劑 fasolodex、其他芳香化酶抑制劑 。一般認為內(nèi)分泌治療對腫瘤細胞的生長只有 抑制作用而不起直接殺死作用 。注意 內(nèi)分泌治療藥物本身多不提倡聯(lián)合應(yīng)用 ，多為一種無效改用另一種 。內(nèi)分泌治療在乳腺癌、前列腺癌、子宮內(nèi)膜癌等腫瘤的治療中占 主要地位 ? 注意藥物的 適應(yīng)征和副作用 ，應(yīng)注意藥物的靈活選擇 ? 糖皮質(zhì)激素作用廣泛，其受體存在于人體內(nèi)的一切有核細胞中。而后根據(jù)腫瘤進一步發(fā)展情況 (如 PSA升高等 ) ,開始下一個治療周期 ,如此反復(fù) ? 適應(yīng)征 : (1) 臨床 局限性前列腺癌 (T1～ T3 期 )和 局部治療后無癥狀但 PSA升高者 (2)部分晚期及轉(zhuǎn)移患者 也可應(yīng)用 ? 禁忌征 : (1)癥狀明顯 和 病變發(fā)展迅速者 (2)內(nèi)分泌治療 失敗 ,出現(xiàn) 雄激素非依賴性 者 間歇性內(nèi)分泌治療 (IAB) 治療方法 : (1) 雄激素阻斷治療間期： 一般為 8～ 9個月 , 或在 PSA 達到最低點后延長 1～ 3 個月 (2) 暫停阻斷治療的間期 ：文獻報道平均為整個治療間期的 50%。 Nagasue等發(fā)現(xiàn)肝癌組織中 AR含量是正常人肝組織中 AR含量的2～ 4倍，提示肝癌可能是激素依賴性腫瘤； Robert等測定絕經(jīng)前 AR陽性率為 %，絕經(jīng)后為 %，其中絕經(jīng)后病人的 AR(+)組的預(yù)后要比 AR()組好。 ER= Estrogen Receptor。 腫瘤內(nèi)分泌治療 Endocrine Therapy in Cancer 授課內(nèi)容 ? 概述 ? 激素作用的原理 ? 激素與激素受體 ? 激素與腫瘤的關(guān)系 ? 內(nèi)分泌治療的一般規(guī)律 ? 內(nèi)分泌治療的臨床應(yīng)用 概 述 概 述 — 基本概念 已證實一些 腫瘤對內(nèi)分泌存在依賴性 ， 通過改變體內(nèi)內(nèi)分泌環(huán)境的平衡來控制和治療腫瘤的方法稱作腫瘤的內(nèi)分泌治療 概 述 — 歷史回顧 腫瘤的內(nèi)分泌治療已有 100余年歷史： ? 1896年 Beatson首次報告了 2例晚期乳腺癌患者，在切除卵巢后病情得到緩解 ? 1941年 Huggins和 Hodges首次報道了去勢和注射雌激素可使轉(zhuǎn)移性前列腺癌患者獲益 ? 1961年 Kelley和 Baker首次報道用己酸孕酮治療轉(zhuǎn)移性子宮內(nèi)膜癌的 10年經(jīng)驗，客觀反應(yīng)率 %（ 6/21） 概 述 — 歷史回顧及發(fā)展 ●最近幾十年來，腫瘤內(nèi)分泌治療的研究十分活躍，主要表現(xiàn)在以下幾點： 1） 激素治療機理 的深入研究，已經(jīng)使內(nèi)分泌治療的實施得以準確地選擇有效病例 2） 新的激素藥物及內(nèi)分泌治療新方法 的引入，使內(nèi)分泌治療的毒性大大減少 3） 內(nèi)分泌及細胞毒藥物的聯(lián)合應(yīng)用 明顯地改善了反應(yīng)率及生存期 概 述 — 歷史回顧及發(fā)展 ? 腫瘤內(nèi)分泌治療的一個主要進展是 激素受體的發(fā)現(xiàn) ，它揭示了 激素通過受體發(fā)揮作用而產(chǎn)生生物學效應(yīng)的原理 ，為內(nèi)分泌治療奠定了理論基礎(chǔ) ? 臨床研究表明，常用的內(nèi)分泌治療手段能明顯抑制一些惡性腫瘤如 乳腺癌，前列腺癌，子宮內(nèi)膜癌 的生長 ? 白血病，惡性淋巴瘤及甲狀腺、腎、精囊的腫瘤可由于內(nèi)分泌治療而發(fā)生改變 ? 內(nèi)分泌治療對于 喉癌、卵巢及惡性黑色素瘤 等腫瘤也有一定的療效 概 述 — 現(xiàn) 況 ? 近年來國內(nèi)已開展 雌激素受體（ ER） 及 孕激素受體（ PR） 測定，用于選擇合適的治療對象，進一步提高療效 ? 對于 前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌 等，內(nèi)分泌治療常作為 首選 的治療手段 ? 臨床中也常用激素治療惡性腫瘤患者的一些并發(fā)癥狀，如顱壓增高、癌性發(fā)熱，食欲不振及體重減輕等；也常用于治療放射性肺炎和化療引起的毒性反應(yīng) 1 腺癌組織細胞中可見雌激素受體陽性表達 2 腺癌組織細胞中可見孕激素受體陽性表達 激素的作用機制 激素的作用機制 ? 目前的內(nèi)分泌治療除甲狀腺激素對甲狀腺癌的控制以外，都涉及到了類固醇類激素（甾體激素）濃度或活性的改變 ? 類固醇類激素，包括雌激素、孕激素、雄激素和腎上腺皮質(zhì)激素等，這些激素都有共同的基本結(jié)構(gòu) 甾核 ? 類固醇激素呈脂溶性，易穿過細胞膜進入細胞內(nèi) ? 目前關(guān)于激素在細胞內(nèi)的真正作用機理尚有爭論： “兩步模式” ? 1968年由 Jensen等提出，一度被廣泛接受 ? 理論基礎(chǔ)為 受體顯示在胞漿 ? 機制：性激素進入胞漿后，先與胞漿中相應(yīng)受體結(jié)合形成活性復(fù)合物，然后轉(zhuǎn)入細胞核內(nèi)調(diào)節(jié)核酸代謝，主要激活 DNA轉(zhuǎn)錄過程，誘導(dǎo)產(chǎn)生新的蛋白質(zhì)和酶，最終發(fā)揮各種生物學效應(yīng) “一步模式” ? 80年代， ER、 PR蛋白提純后，單克隆抗體研制成功， McGuire和 King等 提出“一步模式”理論 ? 解釋了 免疫組化受體表達定位于核內(nèi) ，其他檢測出現(xiàn)在胞漿的原因 ? 機制：性激素進入胞漿后，與胞漿中起轉(zhuǎn)運作用的大分子蛋白結(jié)合，被轉(zhuǎn)送入細胞核，與存在于核內(nèi)的受體結(jié)合，從而與靶基因結(jié)合，發(fā)揮生物學效應(yīng) 激素與激素受體 雌激素與雌激素受體 雌激素與雌激素受體 ? 雌激素的產(chǎn)生：主要由 卵巢 分泌， 腎上腺皮質(zhì) 亦可產(chǎn)生少量 ? 乳腺屬于性器官 ， 受內(nèi)分泌調(diào)節(jié) ， 在激素作用下周期性變化 ? 雌激素的正常生理作用是 促使乳腺發(fā)育 ? 1896年 Beatson發(fā)現(xiàn)切除卵巢后可使進展期乳腺癌消退 ? 1932年 ， Lacassagne證實雌激素能誘發(fā)小鼠乳腺癌 ， 但如預(yù)先摘除其垂體 ， 則乳腺癌不會發(fā)生 雌激素與雌激素受體 ? 對于用甲基膽蒽誘發(fā)的大鼠乳腺癌，通過摘除卵巢、腎上腺及垂體，可使腫塊縮小甚至消退，且給予雌激素亦不致引起惡化；但若保留垂體，并給予雌激素，癌腫則會再度復(fù)現(xiàn)和發(fā)展 ? 對于乳腺癌病人，切除卵巢和腎上腺消除雌激素來源，乳腺癌可望好轉(zhuǎn)；但若給予生理劑量的雌激素，癌腫則會重新惡化 ? 所有這些資料表明， 雌激素具有致乳腺癌作用，而且其作用必須通過垂體才能實現(xiàn) ? 1967年發(fā)現(xiàn) 人類乳腺癌細胞含有雌激素受體 — 內(nèi)分泌治療有