【正文】 由于藥物所所的異常變化。結(jié)果表明，大鼠的行為活動、皮毛色澤及糞便均屬正常。銀杏葉凍干粉小鼠腹腔注射最大給藥量小鼠死亡率為15%，ip給藥無法LD50,，相當(dāng)于臨床擬量的320倍。（九）一般藥理研究的試驗資料及文獻(xiàn)資料家犬麻醉（）狀態(tài)下，靜脈滴注銀杏葉凍干粉大、中、小三個劑量（、），總體積10ml/kg，對給藥160、90、120分鐘測定的血壓（SBP、DBP、BP）、呼吸頻率、振幅、體溫、心率、心電圖（P、QRS、ST、T波間期、振幅）參數(shù)，均無明顯變化。該藥iv和PAF誘導(dǎo)兔體內(nèi)血小板聚集也有明顯抑制作用；該藥對血小板無明顯影響。還能明顯延長小鼠在缺氧狀態(tài)下的存活時間，表明該能提高小鼠耐缺氧的能力。即降低腦血管通透性，表明該藥對大鼠實驗性彌散性全腦缺血有保護作用。腦組織勻漿生化指標(biāo)檢測發(fā)現(xiàn)該藥能顯著降低腦組織中MDA含量，升高SOD含量。并經(jīng)中試，連續(xù)生產(chǎn)三批產(chǎn)品質(zhì)量基本穩(wěn)定，初步制定了臨床試驗用藥品的原料（藥材）和成品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)草案及起草說明。（四）與質(zhì)量有前的理化性質(zhì)研究資料及文獻(xiàn)資料銀杏葉為現(xiàn)行版藥典收載藥材，有據(jù)可查?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證明銀杏葉中含有黃酮類化合物，萜類化合物等生物活性成份，這些成份具有相當(dāng)強烈的抗氧化作用，能清除生物體內(nèi)過剩的自由基，阻止體內(nèi)脂質(zhì)過氧化，提高機體的免疫力等。本虛者，因年老體虛，腎精虧虛，而“肝腎同源”，故腎精虧虛可致肝血不足，肝腎陰虛，陰虛無以制陽，則風(fēng)陽亢張，上擾清竊，或操持過度，形神失養(yǎng)，致陰血暗耗，虛陽化風(fēng)，擾動為患；或房室不節(jié)，縱欲傷精，致水虧于下，火旺于上，發(fā)為本病。鈣離子拮抗劑，阿片受體拮抗劑，血小板激活因子拮抗劑對缺血性腦傷有保護治療作用。每年死于腦卒中者約100萬人，幸存者約3/4不同程度喪失勞動能力，重度致殘者占40%以上，每年新發(fā)病約130～150萬人，其中60萬以上的病例為腦梗塞患者。將腦血管病分為蛛網(wǎng)膜下腔出血，腦出血、腦梗塞、腦血管痙攣等。是以卒然昏仆，不省人事，伴口眼歪斜，半身不遂，語言不利，或不經(jīng)錯仆而僅以 僻不遂為主的一種疾病。特別是近十年來，國內(nèi)外對銀杏葉提取物（GEB）進行了較深入的研究。命名原則》中主要藥物加劑型的方法，命名為注射用銀杏葉凍干粉。三、項目研究工作概況（一）功能主治及命名依據(jù)本品具活血化瘀通經(jīng)活絡(luò)之功效，用于缺血性腦中風(fēng)。銀杏葉制劑市場一直是新藥開發(fā)的熱門，由于產(chǎn)品的前景好，市場廣闊，利潤空間大。韓國東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得1億美元的利潤。在韓國境內(nèi)，這些產(chǎn)品的銷售額每年為1000億韓元。80年代從中國進口銀杏葉。國內(nèi)開發(fā)的產(chǎn)品以片劑為主，包括膠囊，口服液，茶類等，國人對銀杏葉制劑產(chǎn)品的認(rèn)識處在一個剛剛萌芽的階段。中國的銀杏制劑市場目前 仍然處于嬰兒時期，未來的空間巨大。法國博?！?。在中國生產(chǎn)銷售銀杏制劑的企業(yè)30余家，有銀杏制劑的原研企業(yè)——德國威瑪舒培博士大藥廠（金納多）、法國博?！嫫丈鷩H制藥公司（達(dá)納康）、北京雙鶴制區(qū)股份有限公司（舒血寧注射液）、浙江康恩貝制藥股份有限公司（天保寧）、三九制藥股份有限公司（999銀杏葉片）、山西傅山制藥股份有限公司（絡(luò)欣通）等。在全球的天然藥物中，銀杏制劑是用量最大的品種之一。80年代以來，世界上許多國家對銀杏葉藥物藥理化學(xué)成分及臨床效果進行了廣泛地研究。每公斤提取物售價為3萬美元。韓國東方制藥業(yè)公司認(rèn)為，如果不出口銀杏樹葉而用它制成成藥再出口，每年可以獲得1億美元的利潤。在韓國境內(nèi)，這些產(chǎn)品的高層規(guī)模每年為1000億元（約740韓國元合1美元）。韓國制藥業(yè)公司已從銀杏葉中提煉出解毒劑、抗真菌劑、抗生素癌劑豐治療哮喘、心血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)疾病的藥物以及食品、化妝品添加劑。法國天然及合成制藥業(yè)公司自1975年開發(fā)此產(chǎn)品以來，僅此一種制劑，年銷售金額高達(dá)6000萬美元。西歐市場上有大量的銀杏葉制劑出售，頗受用戶歡迎。1966年，德國醫(yī)藥科學(xué)有首先發(fā)現(xiàn)了銀杏葉中含有通血脈和降低膽固醇的藥用成分，隨后科學(xué)家們先后在銀杏葉中發(fā)現(xiàn)了幾百種藥用成分。日本對銀杏種核也劃分了分級標(biāo)準(zhǔn)。白果已成為日本國民每餐必備的佳膳。目前東京白果市場的銷售量日益增長，價格一直呈上漲趨勢。國際市場上銀杏非常走俏，供貨不足，特別是日本、香港、德國對我國要求供貨最為迫切，積極與我國洽淡擴大銀杏進口業(yè)務(wù)。1984年，該協(xié)會又改組成“國際金色化石樹協(xié)會”，除南非以外，會員分布于世界各地，1984年有會員800多名，到1992年已發(fā)展至1000多名，這個組織的建立不僅促進了美國銀杏事業(yè)的發(fā)展，也促進了世界銀杏事業(yè)的發(fā)展。齋藤明（1979）首先進行了從花粉發(fā)生愈傷組織，再從愈傷組織誘導(dǎo)器官分化的嘗試，獲得了完整的銀杏單倍植株，成為銀杏科研的世界創(chuàng)舉。日本是非常講究食品結(jié)構(gòu)的國家，日本人民每餐必吃5～6個白果。在銀杏雌雄性的鑒別上，在原來形態(tài)鑒別的基礎(chǔ)上，巖崎文雄（1980）首先提出了同功酶鑒別法，隨后他又提出化學(xué)鑒別法。他在植物科學(xué)史上的偉大貢獻(xiàn)，將會永遠(yuǎn)載入史冊。1771年林奈（Linnaeus）采納了這個名稱，并根據(jù)許多標(biāo)本上葉片具有深裂的特征，用“biloba”作為種名。在意大利帕杜阿植物園，也栽植著自中國引種的銀杏。葉秀蓮等（1987）從銀杏外種皮中提取出銀杏酸和銀杏酚，成為治療小兒腦膜炎藥物的主要原料。日本學(xué)者山下太藏、左藤文比生（1930）和中尺浩（1941）分析出銀杏葉片中含有黃酮。隨著人類社會的不斷向前發(fā)展，這一孑遺植物又在世界各地繁衍起來。直到目前，除了南極洲和赤道兩側(cè)外，在地球上中生代沉積的巖石中，均已發(fā)現(xiàn)了葉形和脈序與現(xiàn)代銀杏非常相似的銀杏類植物葉化石。另外，4ˊ甲氧基吡哆醇（4ˊOmethmylpyridoxine，MPN）是白果的主要毒性成分（毒害神經(jīng)），也存在于銀杏葉中，據(jù)德國波恩大學(xué)Ansgar Arenz等（1996）報道，在銀杏葉中4ˊ甲氧基吡哆醇含量2～4mg/kg。經(jīng)HPLC法分析了銀杏葉，根和種皮中的7種游離酚酸，；345μg/?！?酚酸、烷基酚及烷基酚酸類銀杏葉中酚酸類（phenolic acids）據(jù)波蘭Maria EllnainWojtaszek（1997）報道主要有7種，即原兒茶酸（protocatechuicacid）、p羥基苯酸（phydroxybenzoic acid）、香草酸（vanillicacid），咖啡酸（caffeic acid）、p香豆酸（pcoumaric acid）、隊員魏酸（ferulic acid）、綠原酸（chlorogenic acid）。※有機酸類銀杏葉中含有脂肪酸、羥基酸、莽草酸、氨基酸及6羥基犬尿喹啉酸（6HKA）等。這類化合物廣泛存在于哺乳動物的肝臟、胰臟和腎臟等器官中，對維持肝功能，促進造血功能能起到重要作用，是一類值得引起重視的，具有廣闊開發(fā)前景的生物活性成分?！郛愇煜┐迹壕郛愇煜┐紝儆诙嘞┐碱悾ɑ蚨噍拼碱悾倾y杏葉中存在的一種類酯化合物。銀杏內(nèi)酯類化合物分子中含有多個內(nèi)酯結(jié)構(gòu)。（2）銀杏內(nèi)酯類化合物的理化性質(zhì)銀杏內(nèi)酯類化合物為白色結(jié)晶，味苦，熔點為300℃左右。國內(nèi)外對這類成分做了大量化學(xué)、藥理和臨床研究。而銀杏內(nèi)酯類化合物的分子骨架由20個碳原子組成，具有6個五元環(huán)，其中有2個五元碳環(huán)，3個五元內(nèi)酯環(huán)，1個四氫呋喃環(huán)，2個五元碳環(huán)以螺環(huán)的形式連接在一起，其余的環(huán)以稠合的方式連接，形成一個剛性籠狀的特殊立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。白果內(nèi)酯（bilobalide）屬倍半萜內(nèi)酯，是目前從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)的唯一的一個倍半萜內(nèi)酯化合物。銀杏黃酮類化合物的苷元一般難溶于或不溶于水，可溶于甲醇、乙醇、丙酮、醋酸乙酯、氯仿、乙醚等有機溶劑及稀堿溶液中。（5） 銀杏黃酮類化合物的理化性質(zhì)黃酮類為酚性成分，屬多環(huán)多元酚類，由于含有苯并γ吡酮而形成β烯醇酮（βenolone）結(jié)構(gòu)，這種烯醇酮結(jié)構(gòu)所表現(xiàn)的特性是黃酮分子中的酚羥基的弱酸性與鐵鹽的顯色反應(yīng)；還能與鋁形成配合物，使光吸收長移，顯較深的顏色，可用于鑒定黃酮類化合物（即鋁鹽比色法）；同時酚羥基具有還原性，表現(xiàn)在提取加工過程中的氧化變色，在撮份離時可加入還原劑進行保護。異鼠李素是槲皮素的3ˊ上羥基被甲基化的衍生物，銀杏葉中異鼠李素化合物有4個。（2）銀杏黃酮：銀杏黃酮的苷元有7種，即槲皮素（quercetin）、山奈素（kaempferol）、異鼠李素（isorhamnetin）、楊梅素（myricetin）、芹菜素（apigenin）、木犀草素（luteolin）、三粒小麥黃酮（tricetin）等，前三種是其主要成分。迄今為止，從銀杏葉中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了100多種化學(xué)成分。德國Willamar Schwabe首次注冊了銀杏葉的一種簡單提取物，并于1972年申請了專利（W Schwabe DE 176708和DE 2117429），定名為EGb761，將其用于治療心腦血管疾病和神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有顯著療效，且無毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物（ginkgolides）具有顯著療效，且無毒副作用；銀杏內(nèi)酯類化合物具有增強血小板活化因子（PAF） 拮抗的作用。（3）.白果內(nèi)酯類：白果內(nèi)酯有很強的生物活性，為神經(jīng)精神病藥物，對因年老的呆傻癥有奇異的療效，它能抗神經(jīng)末梢的衰老，被譽為真正抗衰老化學(xué)物質(zhì)。公司堅持以市場為中心，以新產(chǎn)品研發(fā)為突破口，堅持四個創(chuàng)新和科學(xué)發(fā)展觀，積極創(chuàng)建先進的企業(yè)文化，打造優(yōu)秀的公司品牌和良好的企業(yè)形象，為建成現(xiàn)代化的企業(yè)管理制度并力爭在5年內(nèi)把公司建成魯南地區(qū)產(chǎn)值、利稅、效益、知名度高第二位的大型企業(yè)集團制藥企業(yè)。目前，本公司形成了能夠生產(chǎn)包括中藥、西藥、抗生素、保健食品口服液、食品、中藥提取物等的綜合性制藥企業(yè)。技術(shù)人員占職工總數(shù)的32%，其中高級職稱6人，中級職稱26人，初級職稱44人。郯城銀杏資源占整個中國銀杏資源的三分之一以上，公司具有巨大的資源優(yōu)勢。2002年4月又成功收購了破產(chǎn)企業(yè)煙臺康泰制藥有限公司，增加了15個化學(xué)藥品的片劑。前身為山東郯城華銀制藥廠，始建于1995年，生產(chǎn)的劑型為中成藥片劑和中藥提取物。山東仁和制藥有限公司位于中國銀杏之鄉(xiāng)——山東省郯城縣境內(nèi)，西鄰205國道和京滬高速，交通便利。其中在職職工273人，從事生產(chǎn)人員208人，管理技術(shù)人員92人。同時嚴(yán)格按保健食品GMP和藥品GMP正在改建的能生產(chǎn)10ml口服液3600萬支和100ml口服液300萬瓶的口服液生產(chǎn)車間正在建設(shè)。2001至2003年連續(xù)被評為臨沂市醫(yī)藥系統(tǒng)先進單位，2004年5月一次性通過了國家局的GMP認(rèn)證，2004年年底被認(rèn)定為高新技術(shù)企業(yè)，2005年被評為臨沂市農(nóng)業(yè)重點龍頭企業(yè)。（2）.銀杏內(nèi)酯A、B、C、M類：是血小板活化因子（PAF）拮抗劑，是銀杏葉中最重要的活性成分，是治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特效藥物。：自20世紀(jì)60年代開始，許多國家采用現(xiàn)代分離技術(shù)對銀杏葉的化學(xué)成分進行研究，經(jīng)藥理實驗和臨床驗證，發(fā)現(xiàn)銀杏葉的多方面生物活性與其所含特定化學(xué)成分有關(guān)。最近不斷從銀杏葉中發(fā)現(xiàn)一些新的生物活性成分。據(jù)作者對貴州等地330份樣品及銀杏葉生產(chǎn)發(fā)育期間黃酮苷含量的檢測分析表明：不同地區(qū)、%～%；葉中黃酮苷含量＞%%；不同生育期間葉中黃酮苷含量相差2倍左右，4月份含量最高，4～6月份呈下降趨勢，6至10月含量變化不明顯。山奈素比槲皮素在3ˊ位少一個酚羥基，極性較小，銀杏葉中山奈素類化合物有8個。銀杏葉中的兒茶素類化合物有6種，即兒茶素（catechin）、表兒茶素（epicatechin）、沒食子酸兒茶素（gallocatechin）、表沒食子兒茶素（epigallocatechin）、4，8″兒茶素沒食子兒茶素（4，8″catechingal