t-cadherin基因失活與原發(fā)性肝癌惡性生物學(xué)特征-全文預(yù)覽
【正文】 系，揭示Tcadherin的腫瘤抑制基因功能失活與臨床肝癌的惡性生物學(xué)特征及預(yù)后的關(guān)系。，該研究對(duì)進(jìn)一步揭示肝癌發(fā)生發(fā)展的分子機(jī)制、研究更有效的治療藥物具有重要的科學(xué)及臨床意義。2. Cadherin分子，如E，Ncadherin分子缺失或突變與多種腫瘤的發(fā)生及轉(zhuǎn)移特征密切相關(guān)，但目前對(duì)Tcadherin基因失活與肝癌的侵犯及轉(zhuǎn)移等生物學(xué)特征的關(guān)系目前尚無(wú)研究，該研究具有先進(jìn)性和獨(dú)創(chuàng)性。項(xiàng)目的特色及創(chuàng)新之處1．近年已開(kāi)始有Tcadherin分子在肝癌、乳腺癌、肺癌及結(jié)直腸癌中表達(dá)顯著下降、缺失的報(bào)導(dǎo)，推測(cè)Tcadherin分子在這些腫瘤中可能扮演腫瘤抑制基因角色。 采用Western blot進(jìn)一步證實(shí)Tcadherin在上述存在的啟動(dòng)子甲基化肝癌細(xì)胞株中蛋白水平表達(dá)缺失。，選擇臨床分期相同、病理類(lèi)型一致、單個(gè)腫瘤大小在2~5cm之間、無(wú)肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移、行根治性切除后采用同樣的治療方案的肝癌病例，分別選取肝癌切除術(shù)后半年內(nèi)復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移以及2年內(nèi)未復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的肝癌石蠟標(biāo)本各20例 a. 檢測(cè)Tcadherin表達(dá)： 免疫組織化學(xué)b. 回顧研究Tcadherin表達(dá)水平與腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的關(guān)系三、研究去甲基化藥物誘導(dǎo)Tcadherin表達(dá)及其治療學(xué)意義的技術(shù)路線(xiàn)。三、在肝癌細(xì)胞株和裸鼠肝癌種植模型上證實(shí)去甲基化藥物5aza2’deoxycytidine是否能重新誘導(dǎo)Tcadherin表達(dá)，并抑制肝癌細(xì)胞的增殖、侵襲及轉(zhuǎn)移等惡性生物學(xué)特征，觀察其對(duì)肝癌的治療價(jià)值和可能的毒副作用。證實(shí)是否Tcadherin在肝癌細(xì)胞株存在與在C6細(xì)胞中一致的分子機(jī)制，即Tcadherin分子通過(guò)誘導(dǎo)P21 CIP1/WAF1表達(dá)致使肝癌細(xì)胞于細(xì)胞周期G2期阻滯。主要參考文獻(xiàn)：1. Angst BD, Marcozzi C and Magee AI. The cadherin superfamily: diversity in form and function. J Cell Sci., 2001, 114:6296412. Kemler R. Classic cadherins. Semin. Cell Biol., 1992,3:1491553. Koller E, Ransch B. Differential targeting of T and Ncadherin in polarized epithelial cells. J Biol Chem.,1996,271:30061300674. Takeichi cell adhesion receptor as a morphogenetic regulator. Science 1991,251:145114555. Angst, ., Marcozzi, c., and Magee, . The Tcadherin superfamily: diversity in from and function. Sci 2001, 114:6296416. Berx, G., and. Van Roy, F.. The Ecadherin/catenin plex: an important gatekeeper in breast cancer tumorigenesis and malignant progression. Breast Cancer Res. 2001, 3:289293. 7. Bremnes, R. M., Veve R., Gabrielson, E. et al. Highthroughput tissue microarray analysis used to evaluate biology and prognostic significance of the Ecadherin pathway in nonsmallcell lung cancer. J. Clin. Oncol. 2002,20: 24172428.8. Handschuh, G., Candidus S., Luber B., et al. Tumourassociated Ecadherin mutations alter cellular morphology, decrease cellular adhesion and increase cellular motility. Oncogene 1999, 18:43014312.9. Levenberg, S., Yarden A., Kam Z., et al. p27 is involved in Ncadherinmediated contact inhibition of cell growth and Sphase entry. Oncogene 1999,18: 869876. expression of Ecadherin in hepatocellular carcinoma : correlation with genetic alteration, betacatenin expression, and clinical features. Hepatology 2002,36:692701, K., Vakaet L., Mareel Jr. M., et al. Genetic manipulation of Ecadherin expression by epithelial tumor cells reveals an invasion suppressor role. Cell 1991,66: 107119. 12. Riou P, Saffroy R, Comoy J, et al. Investigation in liver tissues and cell lines of the transcription of 13 genes mapping to the 16q24 region that are frequently deleted in hepatocellular carcinoma. Clin Cancer Res. 2002 Oct。同時(shí)，進(jìn)一步研究其基因功能的分子機(jī)制。這些研究表明Tcadherin基因啟動(dòng)子甲基化是Tcadherin基因在肝癌中失活的主要機(jī)制。Tcadherin基因在乳腺癌、結(jié)直腸癌及肺癌中并未發(fā)生缺失突變，但由于其啟動(dòng)子異常甲基化導(dǎo)致Tcadherin基因失活，進(jìn)而導(dǎo)致其蛋白表達(dá)水平顯著下降或缺失（13,16,24）。2003年，申請(qǐng)人（黃志勇）最新研究表明，將Tcadherin基因?qū)肴笔П磉_(dá)Tcadherin分子的大鼠腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤C6細(xì)胞使其過(guò)度表達(dá)Tcadherin分子，C6細(xì)胞的增殖及侵襲能力顯著受抑，首次證實(shí)Tcadherin在大鼠腦膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的腫瘤抑制基因功能，并進(jìn)一步揭示其抑制機(jī)制是Tcadherin分子通過(guò)誘導(dǎo)P21 CIP1/WAF1表達(dá)致使腫瘤細(xì)胞于細(xì)胞周期G2期阻滯。經(jīng)典的Cadherin分子如Ecadherin和Ncadherin由細(xì)胞外鈣結(jié)合區(qū)及跨膜區(qū)兩部分組成，而Tcadherin因缺失經(jīng)典Cadherin分子所具有的跨膜區(qū)而經(jīng)糖基磷脂酰肌醇分子附著于細(xì)胞膜上（5）,故而命名truncatedcadherin（即Tcadherin，又稱(chēng)CDH13或Hcadherin）。但目前對(duì)其發(fā)生發(fā)展的精確分子機(jī)制尚不完全清楚。關(guān) 鍵 詞(用分號(hào)分開(kāi)，最多5個(gè))Tcadherin；腫瘤抑制基因；肝癌 項(xiàng)目組主要成員(杰出青年科學(xué)基金不填此欄)編號(hào)姓 名出生年月性別職 稱(chēng)學(xué) 位單位名稱(chēng)電話(huà)電子郵件項(xiàng)目分工每年工作時(shí)間（月）1 2 3 4 5 6 7 8 9 總?cè)藬?shù)高級(jí)中級(jí)初級(jí)博士后博士生碩士生103
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