【正文】 /6MP） （ AZA/6MP） 甲氨蝶呤（ MTX）方案 甲氨蝶呤（ MTX） 甲氨蝶呤（ MTX） H C 6 3 N H C 2 N 1 5 C N 7 8 C H 9 N 嘌呤 4 C 嘌呤類似物 purine analogues （硫嘌呤類藥物） （ immunomosuppresive agents） 是“維和部隊(duì)” ？ 硫唑嘌呤 azathioprine (Aza) 6巰嘌呤 6mercaptopurine (6MP) 甲氨喋呤 methotrexate (MTX) 環(huán)孢素 A cyclosporine (CsA) （三）免疫抑制劑方案 (CysAZA方案 ) 1)藥物組合： ① 靜脈滴注 : 先以 環(huán)孢素 A (CysA) 2 mg/kg1?d1 ↓ 7～ 10天誘導(dǎo)緩解， 繼以口服 CysA微乳劑 5 mg/kg1?d1 及硫嘌呤類藥物 ↓ 維持緩解治療 ② 直接口服 CysA治療 ,起效 1月后漸減 量 ,療效可能不亞于靜脈給藥治療 , 有可能最后代替靜脈給藥。 ,癥狀基本消失 ,續(xù)用 2x3mg/天 ,直至一年后 ,復(fù)查膠囊內(nèi)鏡 ,小腸黏膜正常所見(jiàn)。 IBD后 ,服“ SASP” 等無(wú)效 。 免疫調(diào)節(jié)劑 失敗 中度 CD治療示例 IFX:1998,8美國(guó)首次報(bào)道 ＞ 843000患者 /全球應(yīng)用 Ada:2022,2美國(guó)首次報(bào)道 ＞ 180000患者 /全球應(yīng)用 圖 CD誘導(dǎo)緩解治療示例 .*也可 選擇阿達(dá)木單抗 ,但尚未被批準(zhǔn)用于瘺管形成性 CD的治療。 ADA在美國(guó)被批準(zhǔn)應(yīng)用于中度到嚴(yán)重的活動(dòng)性 CD。 潑尼松 24(68)周 類固醇依賴 類固醇抵抗性 IFX在第 0、 6周輸注 +定期療法 177。 膽固醇 Dr. Jekyll and Mr. Hyde （ PrdAZA/6MP方案） 1)藥物組合 先以潑尼松 (Prednisone, Prd)或 其它傳統(tǒng)激素制劑獲誘導(dǎo)緩解 繼以硫嘌呤類藥物 ,如硫唑嘌呤 (Azathioprinc, AZA)或 6巰基嘌呤 (6Mercaptopurine, 6MP)進(jìn)行較 長(zhǎng)時(shí)間維持緩解治療 2)適應(yīng)癥 (應(yīng)用已超過(guò)半個(gè)世紀(jì) ) 中度或中度以上 UC及 CD 約 34%中度 UC患者需要使用激 素才能控制癥狀 3)療效評(píng)估與方案調(diào)整 如 24(68)周無(wú)效應(yīng)確定為激素 抵抗患者 ,建議換以靜脈激素治 療 (但無(wú)證據(jù)表明可有改善作用 ) 無(wú)證據(jù) 表明給予 第 3或第 4次 激素治療 (往往用藥時(shí)間達(dá) 1 年或更長(zhǎng) )最終有效 需長(zhǎng)期反復(fù)應(yīng)用激素 ,且間隔 時(shí)間較短的患者 , 可推薦合 并使用 免疫抑制劑 ,如 AZA (～ ) 12周后 應(yīng)進(jìn)行評(píng)估 ,如對(duì) AZA 無(wú)效應(yīng) ,應(yīng)改用其它方案治療 4)優(yōu)缺點(diǎn) 口服潑尼松龍 40mg/天 可使 77%輕 中度 UC患者 2周內(nèi)得 到誘導(dǎo)緩解 ,明顯優(yōu)于 SASP（ 8克 /天）的 48% 不宜長(zhǎng)期應(yīng)用 :失去療效 , 廣 泛的全身性副作用 (嚴(yán)重 ,不 可逆 ),產(chǎn)生激素抵抗 （ BudAZA方案） 布地奈德（ Budesonide，鹽酸 丁地松， 3mg/顆） 是糖皮質(zhì) 激素的新型回腸控釋劑 全身 副作用較輕微， 療效總體上相當(dāng)于或稍 遜于 傳統(tǒng)激素 每天 1次 9mg或 2次 口服，可用作替代方法來(lái)中 止產(chǎn)生依賴性患者的傳統(tǒng)激 素聯(lián)合療法 ,完成 UC誘導(dǎo)緩解 繼續(xù)每天 6mg 6個(gè)月，可使 復(fù)發(fā)的時(shí)間延長(zhǎng)，但 1年后可 能仍無(wú)效。 ESBD=廣泛性小腸疾??； IFX=英夫利西； ADA=阿達(dá)木單抗 Panaccione R , et al. Aliment Pharmacol Ther 2022。132(1):6675 MMX 圖 3. UC誘導(dǎo)緩解治療示例。114:3943 Panaccione R, et al. Aliment Pharmacol Ther 28, 674–688 藥物治療的依從性 微粒型高濃度強(qiáng)效片劑（ MMX 美沙拉秦）治療活動(dòng)性 UC 每天口服一次（ /片 ,24片 /天 ,頓服） 采用親水與親脂基質(zhì)制成 可提高服藥依從性，從而提高療效 An oncedaily, highconcentration MMX mesalamine has been developed for the treatment of active ulcerative colitis. Kamm MA, et al. Gastroenterol 2022。 28: 674–688 Hanauer SB. Gastroenterol 2022。 磺胺成分被取代后研制成的制劑 ｝ 5ASA的療效 / Sulfasalzin Drugs Sulfasalzin (Azulfidine?) 細(xì)菌降解 形成磺胺吡啶和 5氨基水楊酸 美沙拉嗪 (5ASA) pH依賴釋放 (Salofalk ? , Claversal ?) 時(shí)間依賴釋放 (Pentasa ?) （ Olz方案或 Blz方案）： 1)藥物組合 誘導(dǎo)緩解與維持緩解先后均用奧沙拉秦（ Olz）或巴柳氮（ Blz) 口服制劑 2)適應(yīng)癥 是誘導(dǎo)與維持輕 中度潰結(jié)緩解的 另一種選擇， 較適合用于遠(yuǎn)端結(jié)腸病變 3)療效評(píng)估與方案調(diào)整 服用 4～ 8周后如無(wú)效，應(yīng)調(diào)整為按中度以上潰結(jié)使用激素治療方案 4)優(yōu)缺點(diǎn) 避免了 SASP的磺胺成分，對(duì) SASP不耐受患者中，約 80%可耐受 奧沙拉秦（以及美沙拉秦），且發(fā)揮作用較快（一般 2～ 4周），但 價(jià)格較貴 。 ④ 載體分子輸送后，由大腸細(xì)菌酶裂解釋放 5ASA制劑 （ 偶氮鍵前藥制劑 azobond medications） 水楊酸偶氮磺胺吡啶（柳氮磺胺吡啶， sulfasalazine, SASP） 奧沙拉秦 (Olsalazine,Olz,商品名 Dipentum) 巴柳氮 (Balsalazide,Blz，商品名 Colazide） 及國(guó)產(chǎn)多種相應(yīng)制劑。120:62235 治療炎癥性腸病的八大類常用藥物 Drugs for medical treatment of IBD Aminosalicylates Corticosteroids Immunosuppressive agents Biological agents Topical agents Traditional Chinese medicine (TCM) Newly developed drugs Other agents 治療標(biāo)靶 : 1. 抗原呈遞 抗體、益生菌 2. 抗原識(shí)別和細(xì)胞活化 Aza, CyA, MTX 3. 細(xì)胞因子 AntiTNF (Infliximab), IL11 Corticosteroids 4. 趨化、黏附 Antisense oligonucleo tide to ICAM1 5. 炎癥和破損 Aminosalicylates, Corticosteroids 6. 修復(fù)和重建 Growth factors 腸上皮細(xì)胞 抗原 細(xì)菌 IL12 TNF? IL1 IL8 IFN? IFN? () IL10 () + 黏附分子 + + + 血管 T細(xì)胞 巨噬細(xì)胞 蛋白酶， NO， 白三烯類 1 2 5 6 3 4 炎癥性腸病的治療標(biāo)靶 粒細(xì)胞、單核細(xì)胞 表 a 藥物 方案 第一步 :誘導(dǎo)緩解 (黏 第二步 :維持緩解（預(yù) 膜愈合 )使用藥物 防復(fù)發(fā)）使用藥物 5氨基水楊酸 水楊酸偶氮磺胺吡 水楊酸偶氮磺胺 （ 5ASA） 啶方案（ SASP方案） 啶（ SASP） 吡啶（ SASP） ： 奧沙拉秦方案（ Olz方案） 奧沙拉秦（ Olz） 奧沙拉秦（ Olz） 巴柳氮方案（ Blz方案 ) 巴柳氮（ Blz) 巴柳氮（ Blz) （ Mlz方案 ) 美沙拉秦 (命 )（ Mlz）美沙拉秦 (命 )（ Mlz） 腎上腺糖皮質(zhì) 聯(lián)合 方案 潑尼松（ Prd） * 硫嘌呤類藥物 類固醇（激素） （ PrdAZA方案） （ AZA/6MP） 聯(lián)合 方案 布地奈德 （ Bud） 硫嘌呤類藥物 （ BudAZA方案） （ AZA/6MP） 免疫抑制劑 聯(lián)合 方案 環(huán)孢素（ CysA） 硫唑嘌呤（ AZA） （ CysAZA方案） 他克莫司 他克莫司 ： 硫嘌呤類藥物方案 硫嘌呤類藥物 ? 硫嘌呤類藥物 ? （ AZA/6MP） （ AZA/6MP）