【正文】 ? 分銷商（從原制造商采購物料后，再重新包裝或貼簽。 ? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄控制點(diǎn)無限度要求或規(guī)定不明確。 ? 相關(guān)文件內(nèi)容不符 ? 批生產(chǎn)記錄和批包裝記錄內(nèi)容（如批量，步驟等）與工藝規(guī)程或?qū)嶋H操作不符。未定期進(jìn)行文件的復(fù)審。 ?沒有相應(yīng)的更改規(guī)程，工藝、設(shè)備、方法等更改后未及時更新相關(guān)文件。 （ 2） （ 1） ? 批包裝記錄的內(nèi)容包括： – 產(chǎn)品名稱、包裝規(guī)格、生產(chǎn)批號； – 包裝操作日期和時間； – 包裝操作負(fù)責(zé)人簽名； – 包裝工序的操作人員簽名； – 每一包裝材料的名稱、批號和實(shí)際使用的數(shù)量； – 根據(jù)生產(chǎn)工藝規(guī)程所進(jìn)行的檢查記錄，包括中間控制結(jié)果； – 包裝操作的詳細(xì)情況，包括所用設(shè)備及包裝生產(chǎn)線的編號； – 所用印刷包裝材料的實(shí)樣或復(fù)制件，包括印有批號、有效期及其它打印內(nèi)容的印刷包裝材料的實(shí)樣； – 對特殊問題及異常事件的注釋，包括對偏離生產(chǎn)工藝規(guī)程的偏差情況的詳細(xì)說明或調(diào)查報(bào)告，并經(jīng)簽字批準(zhǔn)。 ? 關(guān)鍵設(shè)備的準(zhǔn)備所采用的方法（如清洗、組裝、校準(zhǔn)、滅菌等）或相應(yīng)操作規(guī)程編號； ? 詳細(xì)的生產(chǎn)步驟說明（如物料的核對、預(yù)處理、加入物料的順序、混合時間、溫度等） 。批包裝記錄的每一頁均應(yīng)標(biāo)注所包裝藥品的名稱、規(guī)格、包裝形式和批號。批生產(chǎn)記錄的復(fù)制和發(fā)放均應(yīng)按照批準(zhǔn)的書面程序進(jìn)行控制并有記錄，每批藥品的生產(chǎn)只能發(fā)放一份空白批生產(chǎn)記錄的復(fù)制件。 ? 批生產(chǎn)記錄應(yīng)依據(jù)現(xiàn)行批準(zhǔn)的工藝規(guī)程的相關(guān)內(nèi)容制訂。 工藝規(guī)程不得任意更改。 ? 持續(xù)工藝核實(shí)（ FDA 第三階段）的能力欠缺，需加強(qiáng) ? 沒能特別明確的對必需的驗(yàn)證與確認(rèn)的內(nèi)容進(jìn)行描述（什么時候進(jìn)行，對哪些目標(biāo)進(jìn)行），因?yàn)樯a(chǎn)操作與設(shè)備的規(guī)模與復(fù)雜性都有非常大的 變化。 ? 回歸分析 :分析變量之間的相互關(guān)系。 （ 3） Continued Process Verification ? 散布圖 : 以點(diǎn)的分布反映變量之間相關(guān)情況，是用來發(fā)現(xiàn)和顯示兩組數(shù)據(jù)之間相關(guān)關(guān)系的類型和程度，或確認(rèn)其預(yù)期關(guān)系的一種示圖工具。 ? 直方圖 :是以一組無間隔的直條圖表現(xiàn)頻數(shù)分布特征的統(tǒng)計(jì)圖，能夠直觀地顯示出數(shù)據(jù)的分布情況。 ? 設(shè)施、公用系統(tǒng)及設(shè)備的維護(hù)是確保一個工藝保持其受控狀態(tài)的另一個重要方面。 （ 1） Continued Process Verification ? 目標(biāo)：持續(xù)保證工藝能保持在商業(yè)化生產(chǎn)中的受控狀態(tài)（即驗(yàn)證的狀態(tài)） ? 好的工藝設(shè)計(jì)與開發(fā)應(yīng)該能預(yù)見重要的變異來源，并建立適當(dāng)?shù)臋z測、控制或緩和戰(zhàn)略，以及適當(dāng)?shù)膱?bào)警與行動限度。 ? 受托方不需要研發(fā)階段的活動，其他前期準(zhǔn)備活動同一般 PV時的準(zhǔn)備工作。 ? 與工藝相關(guān)－調(diào)查原因，落實(shí)糾正措施，再重復(fù)三批才可。 為工藝驗(yàn)證提供技術(shù)參數(shù)來源。 －設(shè)計(jì)的 設(shè)備和檢驗(yàn)儀器安裝及使用始終能滿足預(yù)期功能。 ? 符合預(yù)先 確定的驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn) ? 記錄的驗(yàn)證結(jié)果是全面的，正確的和可追溯的。 原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù) ： 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 To be continued 粉碎、過篩 粒徑分布 顆粒外形等 過篩目數(shù) 進(jìn)料速度 轉(zhuǎn)速等 流化床制粒、 干燥、整粒 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 干燥失重等 進(jìn) /出風(fēng)溫度 產(chǎn)品溫度 霧化壓力 干燥時間 風(fēng)量等 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 To be continued 總混（預(yù)混） 混合均勻度 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 顆粒流動性等 混合速度 混合時間等 Cont’d Part I 總混 （加潤滑劑） 混合均勻度 粒徑分布 堆密度 /拍實(shí)密度 顆粒流動性 壓片階段特性 （脆碎度、硬度）等 混合速度 混合時間 潤滑劑加入的 時間、方法等 工藝變量 工藝步驟 工藝參數(shù)及結(jié)果研究 壓片 外觀、片重差異 硬度、脆碎度 片厚、水分 崩解 /溶出度 含量、含量均勻度 主壓壓力 填料器轉(zhuǎn)速 產(chǎn)量等 Cont’d Part II 包衣 外觀、硬度、含量 每片增重量 溶出度 殘留溶劑等 進(jìn) /出風(fēng)溫度 噴液速度 噴液槍離片床距離 噴液角度 霧化壓力等 4. 工藝驗(yàn)證實(shí)施 工藝驗(yàn)證的原則 : ? 工藝是確定的。程控設(shè)備經(jīng)過一定時間的運(yùn)行。 ? 再驗(yàn)證可分為： 強(qiáng)制性周期再驗(yàn)證 、 改變性再驗(yàn)證 、 未有改變情形下的定期再驗(yàn)證 。現(xiàn)在看看舊文件，常常發(fā)現(xiàn)，所記的記錄不能被解釋，因?yàn)樗鼈兪遣煌暾幕虿灰恢碌牟⑶也荒鼙ＷC連續(xù)的可 追蹤性。 )的歷史 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，以證明該工藝達(dá)到預(yù)定接收指標(biāo)的活動。 ? 為此，在同步驗(yàn)證的驗(yàn)證方案中，要明確規(guī)定在驗(yàn)證工作全面完成之前放行此驗(yàn)證批次產(chǎn)品的必要條件。前驗(yàn)證應(yīng)該至少生產(chǎn)三個連續(xù)的、成功的批次。 驗(yàn)證的四種類型 前驗(yàn)證 （ Prospective Validation) 同步驗(yàn)證 (Concurrent Validation) 回顧性驗(yàn)證 (Retrospective Validation) 再驗(yàn)證 (ReValidation) 工藝驗(yàn)證分成四種類型 前驗(yàn)證（ 1） Prospective Validation ? 前驗(yàn)證是產(chǎn)品工藝正式投入生產(chǎn)前或產(chǎn)品放行前進(jìn)行的驗(yàn)證行為，它是建立證據(jù)證明，使用根據(jù)工藝研發(fā)、放大生產(chǎn)以及重要批次的生產(chǎn)所確定的工藝參數(shù)的生產(chǎn)規(guī)程，可以（以商業(yè)生產(chǎn)規(guī)模）可靠地生產(chǎn)出符合預(yù)期質(zhì)量的產(chǎn)品。 (SFDAGMP202009征求意見稿 ) 工藝驗(yàn)證的目的 工藝是物料、設(shè)備和規(guī)程的綜合體現(xiàn)。 (FDAGMP) ? 驗(yàn)證是指：證明任何程序、生產(chǎn)過程、設(shè)備、物料、活動或系統(tǒng)確定能達(dá)到預(yù)期結(jié)果的有文件證明的一系列活動。 1. 法規(guī)要求 GMP(202009征求意見稿 ) 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 159條 驗(yàn)證應(yīng)按照預(yù)先確定和批準(zhǔn)的方案實(shí)施；驗(yàn)證工作完成后，應(yīng)寫出驗(yàn)證報(bào)告，并經(jīng)審核、批準(zhǔn)。 1. 法規(guī)要求 GMP(202009征求意見稿 ) 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 156條 確認(rèn)和驗(yàn)證不應(yīng)視為一次性的行為，首次確認(rèn)和驗(yàn)證后應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析情況進(jìn)行再驗(yàn)證。 153條 關(guān)鍵的生產(chǎn)工藝和操作規(guī)程應(yīng)定期進(jìn)行再驗(yàn)證，確保其能夠達(dá)到預(yù)期結(jié)果。 1. 法規(guī)要求 GMP(202009征求意見稿 ) 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 151條 應(yīng)建立確認(rèn)和驗(yàn)證的文件和記錄，并能以文件和記錄證明達(dá)到以下預(yù)定的目標(biāo)： – 設(shè)計(jì)確認(rèn)（ Design Qualification或 DQ） 應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施、設(shè)備的設(shè)計(jì)符合本規(guī)范要求； – 安裝確認(rèn)（ Installation Qualification或 IQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的建造和安裝符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn)； 1. 法規(guī)要求 GMP(202009征求意見稿 ) 第七章 確認(rèn)與驗(yàn)證 – 運(yùn)行確認(rèn)（ Operational Qualification或 OQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備的運(yùn)行符合設(shè)計(jì)標(biāo)準(zhǔn) ； – 性能確認(rèn)（ Performance Qualification或 PQ）應(yīng)證明廠房、輔助設(shè)施和設(shè)備在正常操作方法和工藝條件下能持續(xù)有效地符合標(biāo)準(zhǔn)要求。驗(yàn)證文件應(yīng)包括驗(yàn)證方案、驗(yàn)證報(bào)告、評價(jià)和建議、批準(zhǔn)人等。當(dāng)影響產(chǎn)品質(zhì)量的主要因素，如工藝、質(zhì)量控制方法、主要原輔料、主要生產(chǎn)設(shè)備等發(fā)生改變時，以及生產(chǎn)一定周期后，應(yīng)進(jìn)行再驗(yàn)證。 ? 第五十八條 產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝及關(guān)鍵設(shè)施、設(shè)備應(yīng)按驗(yàn)證方案進(jìn)行驗(yàn)證。 ? 第六十條 驗(yàn)證過程中的數(shù)據(jù)和分析內(nèi)容應(yīng)以文件形式歸檔保存。 150條 企業(yè)確認(rèn)和驗(yàn)證工作的關(guān)鍵信息應(yīng)在驗(yàn)證總計(jì)劃中以文件形式清晰說明。生產(chǎn)工藝在使用規(guī)定的原輔料和設(shè)備條件下，應(yīng)能始終生產(chǎn)出 符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。清潔驗(yàn)證應(yīng)綜合考慮設(shè)備使用情況、所使用的清潔劑和消毒劑、取樣方法和位臵以及相應(yīng)的取樣回收率、殘留物的性質(zhì)和限度、殘留物檢驗(yàn)方法的靈敏度等因素。驗(yàn)證方案應(yīng)明確實(shí)施驗(yàn)證的職責(zé)。 驗(yàn)證的定義 驗(yàn)證是一項(xiàng)證明活動，根據(jù) GMP，證明所有的規(guī)程、工藝、設(shè)備、原料、行為或系統(tǒng)可真正的產(chǎn)生預(yù)期的結(jié)果。 （ FDA) 工藝驗(yàn)證 （ Process Validation或 PV）應(yīng)證明一個生產(chǎn)工藝在規(guī)定的工藝參數(shù)下能持續(xù)有效地生產(chǎn)出符合預(yù)定的用途、符合藥品注冊批準(zhǔn)或規(guī)定的要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品。 ? 是藥品管理法和法規(guī)的要求，必須實(shí)施才易通過藥檢部門的檢查。 前驗(yàn)證（ 3） Prospective Validation ? 前驗(yàn)證是在以下兩種產(chǎn)品銷售前進(jìn)行的驗(yàn)證行為，新產(chǎn)品或在修訂過的生產(chǎn)工藝下生產(chǎn)的產(chǎn)品，并且這些修訂可能影響產(chǎn)品質(zhì)量。 ② 有完善的取樣計(jì)劃，即生產(chǎn)及工藝條件的監(jiān)控比較充分 ③ 有經(jīng)過驗(yàn)證的檢驗(yàn)方法，方法的靈敏度及選擇性等比較好； ④ 對所驗(yàn)證的產(chǎn)品或工藝已有相當(dāng)?shù)慕?jīng)驗(yàn)及把握 同步驗(yàn)證（ 3） Concurrent Validation ? 應(yīng)當(dāng)注意到這種驗(yàn)證方