【正文】 此次修訂增加了根莖作為藥用部位；細(xì)辛藥材莖葉含微量馬兜鈴酸，具腎毒性，而根則不含此類成分，本版藥典將藥用部位定為根，刪除了地上部分 遠(yuǎn)遠(yuǎn)不止這些 ?? 第六部分 美國 FDA實施藥品 GMP檢查簡介 FDA— cGMP簡介 ? 1963年美國誕生了世界上第一個藥品 GMP ? cGMP列在聯(lián)邦政府法規(guī)第 21大類，其中 200299中包括了 cGMP的內(nèi)容，其母法是聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法 ? 美國的 cGMP屬于聯(lián)邦法律，其修訂需要較復(fù)雜的法律程序，為了更好地體現(xiàn)法規(guī)的要求，使其條款相對穩(wěn)定而不必隨著工藝技術(shù)的進步頻繁修改， cGMP條款不列入過細(xì)的操作性要求和技術(shù)性內(nèi)容 ? FDA制定了許多技術(shù)性和闡述基本要求、基本原理的指南，作為 cGMP法規(guī)配套文件和具體執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn) ? cGMP具有相對的穩(wěn)定性 第一個版本： 第二個版本： ? cGMP遵循三個基本原則： 普遍的適應(yīng)性：基本適用于所有藥品 足夠的靈活性：在根據(jù) cGMP作出完整判斷的同時，鼓勵創(chuàng)新 內(nèi)容的明晰性：條款闡述清楚，明確，足以使人理解規(guī)范的要求 ? 是“做什么 ” 的規(guī)定，而不是“怎樣做”的規(guī)定 美國 FDA實施藥品 GMP檢查簡介 ? 組織方式 FDA在全國分五大區(qū)設(shè)監(jiān)督管理辦公室，負(fù)責(zé)日常監(jiān)督管理工作 各大區(qū)監(jiān)督管理辦公室負(fù)責(zé) GMP、 GLP、 GCP的現(xiàn)場檢查工作，同時還負(fù)責(zé)藥品注冊前的現(xiàn)場檢查工作，實行“檢查一體制” 特點是：垂直領(lǐng)導(dǎo)、專職檢查員、藥品 GMP檢查與注冊相結(jié)合等 ? 檢查目的： －確定和評價工廠的條件是否符合 GMP的要求 －確認(rèn)生產(chǎn)和控制包括所有保證最終產(chǎn)品的性質(zhì)、強度、質(zhì)量和純度的措施是否合理 －證明導(dǎo)致產(chǎn)品生產(chǎn)的銷售違背法規(guī)的缺陷 －提出糾正缺陷的辦法 －確認(rèn)新藥生產(chǎn)的操作規(guī)程和配方與批準(zhǔn)的是否一致 ? FDA檢查方式： 定期的（兩年一次）全面 CGMP檢查 批準(zhǔn)前的檢查（ PAI） 有因檢查 檢查可能包含多層次任務(wù)，并會確認(rèn)先前檢查的改正情況 ? 準(zhǔn)備： －檢查工廠的行政管理檔案，包括：企業(yè)簡介、自查報告、新藥申請、用戶投訴、抽樣結(jié)果、法規(guī)檔案 －了解其它情況：生產(chǎn)是否困難；要求特殊的檢驗或分析；要求特殊的加工或設(shè)備；用戶投訴情況；跟蹤檢查記錄 －熟悉現(xiàn)行的藥品生產(chǎn)規(guī)程和藥品規(guī)格標(biāo)準(zhǔn) －確定檢查性質(zhì)，例如：某一特定藥品問題或日常檢查，如必要，請教其他方面的人員，例如化學(xué)、微生物專家等 ? 檢查方法：由于藥品生產(chǎn)和控制不同，所有檢查方法通常是不容易或不盡相同的。 問題討論 你認(rèn)為下列缺陷項目的寫法有哪些不妥？ 對從事藥品生產(chǎn)的部分人員應(yīng)進一步加強 GMP知識的培訓(xùn)（ 0701） 需要陰涼儲存的藥品未按規(guī)定條件存放（ 2601） 口服液滅菌，未按滅菌柜標(biāo)住亞批號（ 3102） 純化水系統(tǒng)的設(shè)計和安裝不能保證純化水達(dá)到規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)（ 3405） 部分文件制定不規(guī)范（ 6501） 個別批生產(chǎn)記錄數(shù)據(jù)不完整（ 6801） 質(zhì)量管理部門未嚴(yán)格履行滴定液管理的職責(zé)（ 7503） 供應(yīng)商質(zhì)量體系評估內(nèi)容不全（ 7601） 了解 GMP發(fā)展的特點 ? GMP是一個動態(tài)的發(fā)展過程，又稱 cGMP ? 鼓勵創(chuàng)新，允許企業(yè)采用新技術(shù)、新裝備 ? 在遵循規(guī)范的同時，注重過程的控制與結(jié)果 ? 強化藥品安全有效的前期控制，注冊批準(zhǔn)前進行現(xiàn)場檢查 ? 確定受權(quán)人在執(zhí)行藥品 GMP中的核心地位 ? 驗證工作不斷擴展，檢驗方法、計算機 …… ? 無菌藥品的保障措施要求越來越高 探索認(rèn)證檢查的新思路 ? 推行 GMP的工作已完成階段性工作，鞏固、提高將成為工作的重點 ? 認(rèn)證檢查的方式、內(nèi)容發(fā)生了變化，五年期到期重新認(rèn)證、跟蹤檢查對現(xiàn)場檢查提出了新的要求 ? 不流于形式，不走過場；注重結(jié)果，注重實效 ? 探索檢查的新思路、新方法、新形式 ? 提高對 GMP的認(rèn)識、理解，把握實質(zhì)、精髓，掌握檢查的方法、技巧 ? 實施 GMP要與法規(guī)的貫徹執(zhí)行結(jié)合起來 ? 我國認(rèn)證檢查側(cè)重：硬件、形式、數(shù)量、標(biāo)識、衛(wèi)生； FDA認(rèn)證檢查側(cè)重：軟件、執(zhí)行、過程、追溯、實效 關(guān)注與 GMP相關(guān)法律法規(guī)的變化和調(diào)整 ? 2023年 8月新頒布了《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》 ? 2023年 1月國家局下發(fā)“關(guān)于進一步做好淘汰普通天然膠塞工作的通知” －到 2023年底淘汰直接接觸藥品的天然膠塞 ? 2023年 3月“關(guān)于天然麝香、熊膽粉等使用問題的通知” －未納入國家允許使用天然麝香的品種，一律使用人工麝香，其新印制的藥品包裝、標(biāo)簽及使用說明書中的［成份］或［主要成分］項下必須明確注明“人工麝香” ? 2023年 3月頒布新的《藥品注冊管理辦法》 － 2023年 5月 1日起實施 ? 2023年 7月 1日新版藥典實施 ? 2023年８月“關(guān)于做好處方藥與非處方藥分類管理實施工作的通知” －從 2023年 1月 1日起，全面實行藥品分類管理 ? 2023年 8月“關(guān)于進一步實施生物制品批簽發(fā)工作的通知” － 自 2023年 1月 1日起，對所有預(yù)防用疫苗類制品實施批簽發(fā)?，F(xiàn)場檢查時，往往遇到意想不到的問題，需要檢查員在較短的時間內(nèi)作出分析判斷。正確的分析判斷，一方面是建立在豐富的知識和經(jīng)驗的基礎(chǔ)上，另一方面依賴于正確的思維方法和工作方法 對檢查員能力的培養(yǎng) ? 交流溝通能力。檢查員不僅要善于表達(dá)自己的意思，而且要善于理解對方表達(dá)的意思，檢查是相互的，不要把企業(yè)放在對立面上，知識來源于實踐，注意在檢查過程中獲取知識 ? 團結(jié)合作能力?，F(xiàn)場檢查期間，當(dāng)?shù)厥称匪幤繁O(jiān)督管理部門只允許派一名觀察員陪同，協(xié)助檢查組落實現(xiàn)場檢查的有關(guān)事宜。遠(yuǎn)期生產(chǎn)的產(chǎn)品能了解到企業(yè)留樣、文件修訂和制度執(zhí)行情況，近期生產(chǎn)的產(chǎn)品能了解物料使用、生產(chǎn)現(xiàn)場、檢驗的實際情況 至少要保證三個品種作為現(xiàn)場檢查的重點 ，對重點檢查的品種必須進入潔凈區(qū)進行現(xiàn)場檢查 現(xiàn)場檢查前的準(zhǔn)備 ? 了解相關(guān)資料 前次認(rèn)證或跟蹤檢查的提出的缺陷項目 企業(yè)最近一次的自檢報告 重點檢查品種的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程，了解生產(chǎn)所必需的設(shè)施和檢驗儀器 重點檢查品種的批生產(chǎn)記錄信息，包括：批量、所用原輔料及包裝材料的數(shù)量、原輔料及成品質(zhì)量檢驗情況 了解跟蹤檢查需要掌握的文件、制度的變化情況 ? 對了解信息和資料內(nèi)容應(yīng)予以記錄 問題討論 現(xiàn)場檢查采取什么方法，才能發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)質(zhì)量管理環(huán)節(jié)存在的問題？ 企業(yè)不按規(guī)定投料或少投料怎樣檢查？ 個別品種不具備生產(chǎn)條件怎樣檢查？ 批生產(chǎn)記錄與實際生產(chǎn)過程（時間、數(shù)量、參數(shù)、設(shè)備）不符怎樣檢查？ 對成品不按規(guī)定進行檢驗或檢驗項目不全怎樣檢查？ 現(xiàn)場檢查的方法 ? 以確定的重點品種批生產(chǎn)記錄為主線，以質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和工藝規(guī)程為依據(jù)，對生產(chǎn)條件、生產(chǎn)過程進行全方位的檢查 ? 通過核對銷售記錄的數(shù)量及成品貨位卡的去向數(shù)量與批生產(chǎn)記錄的入庫數(shù)量是否一致，查企業(yè)真實的生產(chǎn)批量 ? 通過核對原輔料貨位卡的數(shù)量與批記錄使用數(shù)量是否一致（必要時可查企業(yè)原始購物憑證和票據(jù)），查原輔料來源是否合法，是否按規(guī)定處方量投料，細(xì)貴藥材是否按規(guī)定進行了投料 ? 通過對批記錄生產(chǎn)過程、參數(shù)的檢查，看是否擅自改變了工藝要求和條件，生產(chǎn)過程出現(xiàn)偏差是否進行了調(diào)查和分析 現(xiàn)場檢查的方法 ? 查過程、狀態(tài)、監(jiān)控記錄（如環(huán)境檢測、滅菌、工作服清洗、狀態(tài)標(biāo)志、質(zhì)量監(jiān)控等），看制度執(zhí)行情況 ? 查設(shè)備維修保養(yǎng)記錄，主要設(shè)備、水處理、空氣凈化系統(tǒng)是否按規(guī)定進行了維修保養(yǎng) ? 查驗證項目，看是否按規(guī)定開展了再驗證，是否有進行再驗證必須的儀器、試劑 ? 查文件管理制度，看文件內(nèi)容是否符合實際情況，是否及時進行了修訂 ? 查質(zhì)量控制體系，質(zhì)量管理部門是否履行了質(zhì)量管理的職責(zé)，對生產(chǎn)全過程是否進行了監(jiān)控，是否參與了投訴、偏差、退貨、不合格品的處理和調(diào)查。其核心是突然性，目的是核查企業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理方面的即時狀況或真實情況。 跟蹤檢查準(zhǔn)備材料 跟蹤檢查時，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)提供有關(guān)情況和以下材料： ? 生產(chǎn)和質(zhì)量管理情況自查報告（為企業(yè)自檢存在問題及整改情況的總結(jié)，內(nèi)容不超過 5頁）； ? 《藥品生產(chǎn)許可證》副本及營業(yè)執(zhí)照的復(fù)印件，《藥品生產(chǎn)許可證》事項變動及審批情況； ? 企業(yè)組織機構(gòu)、生產(chǎn)和質(zhì)量主要管理人員以及生產(chǎn)、檢驗條件的變動及審批情況； ? 藥品生產(chǎn)企業(yè)接受監(jiān)督檢查及整改落實情況； ? 不合格藥品被質(zhì)量公報通告后的整改情況； ? 檢查機關(guān)需要審查的其他必要材料 。跟蹤檢查主要追追溯企業(yè)自最近一次認(rèn)證或跟蹤檢查以來實施 GMP情況。末次會議由檢查組長向企業(yè)通報檢查情況，被檢查企業(yè)可安排有關(guān)人員參加。 ? 藥品 GMP認(rèn)證跟蹤檢查每戶企業(yè) 2天時間 ， 個別生產(chǎn)規(guī)模較大企業(yè)時間可延長 1天 。 檢查結(jié)束后，向被檢查企業(yè)發(fā)放《藥品 GMP認(rèn)證跟蹤檢查意見》（見附件 4）； 被檢查企業(yè)不符合藥品 GMP認(rèn)證檢查評定標(biāo)準(zhǔn)的，按《藥品生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的規(guī)定，收回相應(yīng)劑型的《藥品 GMP證書》，并予以公告，同時，由企業(yè)所在地省、自治區(qū)、直轄市（食品）藥品監(jiān)督管理部門按照《藥品管理法》及有關(guān)規(guī)定處理。需要整改的應(yīng)當(dāng)提出整改內(nèi)容及整改期限，并實施跟蹤檢查。文件執(zhí)行要保持連續(xù)性，過期的文件要及時收回 ? 對生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏差要進行調(diào)查、分析。 藥典規(guī)定：常溫： 1030℃ ，陰涼： 20℃ 以下，冷處 210 ? 再驗證工作要有效開展。因此，對水系統(tǒng)和空氣凈化系統(tǒng)要按企業(yè)規(guī)定的監(jiān)測周期進行監(jiān)測，并要保留原始檢測數(shù)據(jù)。五年到