蛋白質(zhì)工程制藥(文件)
【正文】 計 與 試驗驗證 之間交互進(jìn)行蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計三個基本條件蛋白質(zhì) 分子設(shè)計的分類蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計策略n PDA循環(huán) （ Protein Design Automation） 設(shè)計 ?模擬 ?實驗 ?分析不斷循環(huán)：一步步的修正最終獲得成功蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計計算機(jī)模擬 基因構(gòu)建突變蛋白質(zhì)產(chǎn)物功能分析三個基本條件蛋白質(zhì) 分子設(shè)計的分類蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計策略n 蛋白質(zhì)從頭合成的范例 凋亡誘導(dǎo)肽： CNGRCGGn（ KLAKLAK） 2KLAKLAK： 可形成典型的兩親 ?螺旋結(jié)構(gòu)，進(jìn)入細(xì)胞后，可破壞線粒體膜引起細(xì)胞凋亡NGR： 與新生血管的內(nèi)皮細(xì)胞特異結(jié)合，起到靶向彈頭的作用蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計三個基本條件蛋白質(zhì) 分子設(shè)計的分類蛋白質(zhì)從頭設(shè)計蛋白質(zhì)分子設(shè)計策略 利用 NGR為彈頭，將 KLALAK肽特異地導(dǎo)向腫瘤部位的新血管內(nèi)皮細(xì)胞，通過抑制新血管的生成，從而抑制腫瘤的形成，且對其他細(xì)胞沒有明顯的毒性。可遺傳的變化只發(fā)生在單一分子內(nèi)部，屬于 無性進(jìn)化 （ asexual evolution）n 易錯 PCR（ errorprone PCR）：利用缺乏修復(fù)功能的 Taq酶，并設(shè)置容易引起出錯的 PCR反應(yīng)條件，在擴(kuò)增目的基因的同時引入堿基錯配，導(dǎo)致目的基因隨機(jī)突變 —— 完全隨機(jī)化易錯 PCRn 優(yōu)點： 簡便易行167。速效胰島素n 另一個產(chǎn)品： Aspert胰島素 B鏈 Pro28 ? Asp（－）A、減少了自身聚集，吸收時間、有效活性都是天然胰島素的 2倍；B、縮短了血漿清除時間，使低血糖的危險降低了 50%。n 優(yōu)點： 體外定向進(jìn)化，快速，高效（蛋白質(zhì)、酶、抗體等）DNA改組技術(shù)基因家族改組n DNA改組的不足： 從 單一基因出發(fā) ，得到的隨機(jī)點突變率很低，且有益突變的積累相對緩慢n 在自然界中，不同物種同源基因本身就是具有非常豐富的變異，如果加以利用，就可以大大地加速基因在體外的進(jìn)化速度 —— 基因家族改組 （ DNA family shuffling）基因家族改組S3 蛋白質(zhì)工程制藥實例n 蛋白質(zhì)工程在新藥研究中的應(yīng)用n 胰島素的蛋白質(zhì)工程研究蛋白質(zhì)工程在新藥研究中的應(yīng)用提高藥效活性提高靶向性提高穩(wěn)定性、改善藥代動力學(xué)特性提高工業(yè)生產(chǎn)效率降低蛋白藥物引起的免疫反應(yīng)獲得具有新功能的蛋白分子獲得特定蛋白的拮抗物或類似物模擬原型蛋白分子結(jié)構(gòu)開發(fā)小分子模擬肽類藥物胰島素的蛋白質(zhì)工程研究n 胰島素是治療糖尿病的特效藥糖尿病I型糖尿?。篒I型糖尿?。? 胰島素抵抗（ I
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