選修課藥物與毒物動力學1-藥動－(文件)
【正文】 ? 5羥色胺 (5ＨＴ ) ? 一種神經遞質 ,參與許多正常生理活動 ? 5羥色胺載體基因啟動子的多態(tài)性可引起該載體基因表達異常 ,從而影響到某些與 5ＨＴ有關疾病治療的反應。 ? ＶＤＲ基因按其有無限制性內切酶 BsmＩ位點 ,其基因型可分為Ｂ型 (BsmＩ )和ｂ型 (BsmＩ+) 。 40 藥物轉運基因和疾病通路基因的多態(tài)性與藥物效應 ? 藥物進入體內的方式 ,除被動擴散攝入外 ,許多是通過細胞膜上的載體主動轉運的。 ? ApoE4 基因與機體對他可林的反應性相關 ? 攜帶 ApoE4基因的病人 ,用他可林治療 ,80%的病人病情得到改善 ? 如果病人不攜帶該基因 ,經他可林治療反而有60%的病情出現(xiàn)惡化 ? 目前機理尚不 清楚。 41 ? ＭＤＲ 1基因的第 26個外顯子的多態(tài)性( C3435Ｔ )與ＭＤＲ 1的表達水平顯著相關 ? ＭＤＲ 1純合體的表達率最低 ? 純合子的病人在口服地高辛后 ,細胞內的地高辛濃度上升 4倍或更高 ? 此外，變異蛋白可以將癌癥化療時進人腫瘤細胞的藥物自發(fā)地轉運到細胞外， 化療療效較差，且易形成耐藥， 因而對于許多化療藥物的作用影響很大 42 ? 致病基因本身發(fā)生突變也可導致機體對藥物的反應發(fā)生變化。 ? 具有Ｄ /Ｄ基因型的個體 ,ＡＣＥ表達水平比Ｉ /Ｉ基因型高 25%～ 200%。 38 ? 維生素Ｄ受體 (ＶＤＲ ) ? 細胞內受體 ,是一種配體依賴的核轉錄因子。 36 ? 最重要的藥物受體是Ｇ蛋白偶聯(lián)受體 ,它的種類很多。 ? 抗結核藥異煙肼 , 慢代謝型血藥濃度維持時間長 ,易蓄積而發(fā)生外周神經炎 。 32 ? Ｎ－乙?；D移酶 (ＮＡＴｓ )有ＮＡＴ 1和ＮＡＴ 2。 ? ＴＰＭＴ基因中至少有 4種等位基因的變異體 ,從而導致藥物代謝的多樣性 ,并影響藥物的生物活性和細胞毒性。 ? 第 5外顯子上單個堿基的突變 (Ａ → Ｇ )就可導致功能的喪失。 ? 其中 15種ＳＮＰ可導致無功能的產物： 8種引起移碼突變 ,2種引起剪接缺陷 ,5種錯義突變造成翻譯提早終止或活性位點改變 。 25 ? ＣＹＰ 3Ａ 4 ? 是代謝藥物最多的一種代謝酶 ? 代謝目前市場上 55%的常用藥物 ,如乙酰氨基酚、卡馬西平、洛伐他汀、硝苯地平、長春堿等。 ? 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)至少有 53個 CYP基因和 24個假基因 , 有顯著意義的遺傳多態(tài)性的酶有 CYP3Ａ CYP2Ｄ CYP2Ｃ 1 CYP1Ａ CYP2Ｅ。 ? 目前全球范圍內廣泛開展的ＳＮＰ檢測 ,特別是一些疾病相關基因的檢測 ,為藥物基因組學的發(fā)展奠定堅實的基礎 ,展現(xiàn)了美好的發(fā)展 前景。 研究內容 17 基因多態(tài)性 ? 最常見的形式是 單核苷酸多態(tài)性 (ＳＮＰ ) ? 指存在于某一人群或個體基因組內的單個堿基發(fā)生突變（同一位點的不同等位基因之間個別核苷酸的差異或只有小的插入、缺失等） ? 改變的比率超過 1％
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