制藥：工藝變更指導(dǎo)意見(文件)
【正文】 或嚴格原質(zhì)量控制的限度不屬于此類變更。片劑、膠囊、栓劑或陰道栓印記變更、膠囊、栓劑或陰道栓表面增加、刪除或修改印字、標記等。普通或腸溶片劑、膠囊、栓劑或陰道栓的形狀、尺寸變更。由于制劑形狀改變可能對其易碎性有影響，需注意對變更后產(chǎn)品脆碎度等項目進行考察。：（生產(chǎn)設(shè)備，生產(chǎn)過程控制方法等），提供變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。4. 變更生產(chǎn)設(shè)備；包括非無菌制劑生產(chǎn)中采用設(shè)計及操作原理不同的設(shè)備替代另一種設(shè)備；包括改變半固體制劑生產(chǎn)中混合設(shè)備類型，由高速剪切機變更為低速剪切機，或相反變更。研究工作宜重點根據(jù)劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究，重點證明生產(chǎn)設(shè)備變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要物理參數(shù)或指標的改變。，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。，不引起產(chǎn)品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變。 前提條件。這種變更應(yīng)不引起藥品質(zhì)量下降，不會影響生產(chǎn)過程的有效控制。對于緩釋制劑、控釋制劑，制劑形狀與藥物釋放行為有一定關(guān)系,因此,外形變化在某些時候?qū)λ幬镝尫判袨榭赡苁怯杏绊懙?，需注意對變更前后藥物釋放行為進行較為充分的比較研究。：（生產(chǎn)過程控制方法、限度等），提供變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。，需注意進行方法學(xué)研究和驗證。：。、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究，重點證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標的改變。，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。8．藥品生產(chǎn)工藝變更可能影響制劑控釋或緩釋特性的，影響制劑（如吸入劑、噴霧劑）體內(nèi)的給藥量及給藥速度的，或影響制劑其他特性（如藥物粒度）的。，具體技術(shù)要求可參照有關(guān)制劑處方及制備工藝方面技術(shù)指導(dǎo)原則進行。如申請免除生物等效性實驗，需進行充分的研究和分析，提供翔實的依據(jù)。9．13用不同操作原理的滅菌設(shè)備替代原滅菌設(shè)備。、安全性、有效性產(chǎn)生較顯著的影響，需進行全面的研究和驗證工作。對于無菌制劑，工藝驗證研究還包括對無菌生產(chǎn)、滅菌過程的驗證研究。如標準其他項目同時變更，需進行有關(guān)研究，提供充分的實驗依據(jù)。如無法進行生物等效性實驗，需考慮進行臨床驗證。，及緩釋、控釋制劑，此類變更對藥品質(zhì)量、安全性、有效性均可能產(chǎn)生較顯著的影響，一般需考慮進行人體生物等效性研究或/及臨床驗證。如研究發(fā)現(xiàn)生產(chǎn)工藝變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。通過進行詳細的工藝研究證明工藝變更的合理性，提供變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況?；驈脑瓱o菌生產(chǎn)線中刪除生產(chǎn)設(shè)備。9．無菌生產(chǎn)過程變更可能影響藥品無菌性能的9．1變更類型9．11變更滅菌方法，包括從熱壓滅菌、蒸汽滅菌、射線滅菌中的一種變更為另一種，也包括將產(chǎn)品無菌濾過或無菌處理制備工藝變更為最終滅菌處理等。，并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進行比較。、劑型特性和藥物性質(zhì)，選擇適當?shù)捻椖繉ψ兏昂笏幤愤M行比較性研究，重點證明生產(chǎn)工藝變更并未引起藥品溶出/釋放行為改變，或并未引起藥品與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標的改變。：。如申請免除生物等效性實驗，需進行充分的研究和分析，提供翔實的依據(jù)。，具體技術(shù)要求可參照有關(guān)制劑處方及制備工藝方面技術(shù)指導(dǎo)原則進行。如口服固體制劑由濕法制粒改變?yōu)楦煞ㄖ屏?，或相反變更；如生產(chǎn)過程干燥方法從烘箱干燥變?yōu)榱骰哺稍锘蛳喾醋兏?。，標準修訂一般僅限于制劑外觀。，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。，以清晰說明變更的合理性。，重點證明變更前后藥物溶出/釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標保持一致。，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變或更加嚴格。5．4如變更藥品生產(chǎn)工藝出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究雜質(zhì)的毒性，判斷產(chǎn)品的安全性是否可以接受。對于無菌制劑，這種變更包括:（1）取消生產(chǎn)中間過程的濾過環(huán)節(jié)，只采用最終滅菌處理；（2）變更無菌生產(chǎn)過程的濾過參數(shù)（包括流速、壓力、時間、或體積，但濾過材料或孔徑不變）等。 前提條件。，變更后藥品質(zhì)量標準沒有改變。由于緩釋、控釋制劑形狀或尺寸的變化可能會對藥物釋放行為產(chǎn)生影響，不屬于此類變更的范疇。 變更評估報告2．31說明變更的原因及具體變更情況（變更后的質(zhì)量標準）。 變更評估報告1．31說明變更的原因及具體變更情況（生產(chǎn)過程控制方法、限度等），提供變更后完整的生產(chǎn)工藝及詳細過程控制情況。（二）變更評估要求增加生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法或嚴格控制限度，或嚴格原質(zhì)量控制的限度，以更好地控制藥品生產(chǎn)和保證藥品質(zhì)量。研究工作宜根據(jù)變更對制劑的影響程度及制劑生產(chǎn)工藝的復(fù)雜難易等不同情況綜合進行。6．36 三批原料藥的質(zhì)量檢驗報告書。而且需要建立此溶劑的檢測方法和可接受標準。6．34供應(yīng)商評估6．35雜質(zhì)分布狀況和理化性質(zhì)的評估：6．51如果已經(jīng)確立了所有中間體潛在雜質(zhì)的等效性，則不需要進行此試驗。如果工藝的變更涉及最后一步反應(yīng)中間體
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