【正文】 生產(chǎn)工藝的組成部分論處，而不作混合。如混合可能對產(chǎn)品的穩(wěn)定性產(chǎn)生不利影響，則應(yīng)對最終混合的批次進(jìn)行穩(wěn)定性考察。生產(chǎn)管理不合格中間體或原料藥的管理不合格的中間體和原料藥一般可進(jìn)行返工或重新加工。但如果大多數(shù)批次都要返工，則此類返工操作應(yīng)作為一個(gè)工藝步驟列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。生產(chǎn)管理特殊情況下，不合格的中間體和原料藥可通過新的工藝過程來進(jìn)行重新加工。生產(chǎn)管理物料和溶劑的回收如有經(jīng)批準(zhǔn)的回收方法，且回收的物料符合與預(yù)定用途相適應(yīng)的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，則可以（從母液或?yàn)V液中）回收反應(yīng)物、中間體或原料藥。生產(chǎn)管理1生產(chǎn)過程偏差處理管理偏差范圍包括物料平衡超出收率的合格范圍；生產(chǎn)過程時(shí)間控制超出工藝規(guī)定范圍；生產(chǎn)過程工藝條件發(fā)生偏移、變化，生產(chǎn)過程中設(shè)備突發(fā)異常，可能影響產(chǎn)品質(zhì)量；產(chǎn)品質(zhì)量（含量、外觀等）發(fā)生偏移；標(biāo)簽實(shí)用數(shù)、剩余數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生差額和生產(chǎn)中的其他異常情況等。確認(rèn)不影響產(chǎn)品質(zhì)量的情況下采取再回收、再利用措施。記錄在發(fā)放時(shí)應(yīng)該用特定的批號或識別號編號，并有日期和簽名。生產(chǎn)管理原料藥批生產(chǎn)記錄的主要內(nèi)容應(yīng)包括：產(chǎn)品品名、規(guī)格（執(zhí)行的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)）、批號、執(zhí)行工藝規(guī)程（或SOP）編號、生產(chǎn)日期、批產(chǎn)量、生產(chǎn)前檢查記錄（清潔衛(wèi)生、設(shè)備狀況、文件、清場合格證、環(huán)境參數(shù)記錄等）、物料核對及稱量復(fù)核記錄、使用的主要設(shè)備及參數(shù)設(shè)置核對記錄、關(guān)鍵工藝參數(shù)記錄（溫度、壓力、反應(yīng)時(shí)間等）、具體操作過程記錄、過程控制及中間體取樣控制記錄、特定狀態(tài)或時(shí)間內(nèi)的實(shí)際收率、清場及檢查記錄、偏差及異常情況記錄及調(diào)查處理（包括返工記錄）、各種化驗(yàn)單及狀態(tài)標(biāo)志憑證、標(biāo)簽樣張，產(chǎn)品釋放審查單、操作人員和操作中關(guān)鍵步驟的直接檢查人或?qū)徍巳说暮灻⑸a(chǎn)主管人員審核簽字和QA人員審核簽字。環(huán)境控制的合格標(biāo)準(zhǔn)和監(jiān)控頻率應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)步驟和生產(chǎn)條件（敞口、密閉或封閉系統(tǒng)）確定。當(dāng)微生物污染可能危及原料藥質(zhì)量時(shí)，敞口容器的操作應(yīng)在生物安全柜或相似的控制環(huán)境下進(jìn)行。種子培養(yǎng)設(shè)備使用后應(yīng)清潔和滅菌。該規(guī)程包括確定污染對產(chǎn)品質(zhì)量的影響、消除污染使設(shè)備恢復(fù)到可用于后續(xù)批次生產(chǎn)的條件。更換品種生產(chǎn)時(shí)，共用（多產(chǎn)品）設(shè)備清潔后可進(jìn)行額外檢測，以便將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到最低程度。如果設(shè)備用于生產(chǎn)多種產(chǎn)品，可能需要采用額外的控制手段，如使用專用的層析樹脂，或進(jìn)行額外檢測。發(fā)酵工藝生產(chǎn)的原料藥還應(yīng)檢查菌種保管、使用貯存、復(fù)壯、篩選等管理制度及記錄。雜質(zhì)分布一般與原料藥的生產(chǎn)工藝和所用起始原料有關(guān)。37 / 38。質(zhì)量控制與質(zhì)量管理重點(diǎn)檢查企業(yè)質(zhì)量保證體系的組織機(jī)構(gòu)，QA的職責(zé)，內(nèi)部質(zhì)量審計(jì)（自檢），產(chǎn)品質(zhì)量審計(jì)（年度質(zhì)量報(bào)告），用戶抱怨和產(chǎn)品收回、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和檢測規(guī)程的制定和管理程序，各種儀器的校驗(yàn)，不符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的驗(yàn)證文件和檢驗(yàn)原始記錄，水質(zhì)檢測、微生物檢測和環(huán)境檢測的情況，留樣和穩(wěn)定性研究的方案和結(jié)果，雜質(zhì)檔案，取樣辦法、樣品管理和取樣記錄等。每一種原料藥都應(yīng)有雜質(zhì)分布圖，用以描述常規(guī)產(chǎn)品中存在的已知和未知的雜質(zhì)情況，這些產(chǎn)品應(yīng)由受控的生產(chǎn)工藝制備得到。生產(chǎn)管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查批生產(chǎn)記錄，中間控制，現(xiàn)場物料、設(shè)備及房間的各種標(biāo)識，各種偏差的記錄和調(diào)查報(bào)告等。如果中間產(chǎn)品和原料藥的質(zhì)量能得到保證，也可采用連續(xù)多批生產(chǎn)不清潔的方法。在處理所生產(chǎn)物料時(shí)應(yīng)考慮此評估結(jié)論。必要時(shí)，種子培養(yǎng)基使用前應(yīng)滅菌，以保證原料藥的質(zhì)量。生產(chǎn)管理應(yīng)對關(guān)鍵的運(yùn)行參數(shù)（如溫度、pH、攪拌速度、充氣、壓力）進(jìn)行檢測，確保與規(guī)定的工藝一致。生產(chǎn)管理種子培養(yǎng)或發(fā)酵需在無菌操作條件下添加細(xì)胞基質(zhì)、培養(yǎng)基、緩沖液和氣體時(shí)，應(yīng)采用密閉或封閉系統(tǒng)。生產(chǎn)管理采用發(fā)酵工藝生產(chǎn)原料藥的特殊要求生產(chǎn)工藝的所有階段都應(yīng)確立必要的控制，以保證中間產(chǎn)品或原料藥的質(zhì)量，發(fā)酵步驟此前的步驟（如建菌種的種子庫）應(yīng)在必要的工藝控制條件下進(jìn)行，包括由小瓶菌種取出至生產(chǎn)使用的菌種培養(yǎng)或發(fā)酵過程。批生產(chǎn)記錄要真實(shí)、詳細(xì)、準(zhǔn)確、及時(shí)；管理人員要及時(shí)復(fù)核、簽字并對發(fā)生的異常和偏差作出調(diào)查、解釋和處理，詳細(xì)記錄。生產(chǎn)管理1批生產(chǎn)記錄的審核與管理每一個(gè)中間體和原料藥都應(yīng)有批生產(chǎn)記錄，包括每一批生產(chǎn)和控制相關(guān)的完整資料。確認(rèn)不影響產(chǎn)品最終質(zhì)量的情況下繼續(xù)加工。新鮮的和回收的溶劑和試劑混合后，如果有足夠的檢驗(yàn)數(shù)據(jù)表明其可適用于生產(chǎn)工藝，則兩者可以混合。同步驗(yàn)證往往是驗(yàn)證重新加工規(guī)程（如何進(jìn)行返工）和預(yù)期結(jié)果。將未反應(yīng)的物料返回至某一工藝步驟并重復(fù)進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的操作應(yīng)屬返工，除非此步驟已列入常規(guī)的生產(chǎn)工藝中。已經(jīng)產(chǎn)生交叉污染的中間體和原料藥必須銷毀。生產(chǎn)管理原料藥或中間體的包裝可以重復(fù)使用的容器，應(yīng)按書面規(guī)程清潔，并去除或涂毀容器上原有的標(biāo)簽。擬混合的每批產(chǎn)品均應(yīng)按規(guī)定的工藝生產(chǎn)、單獨(dú)檢驗(yàn)并符合相應(yīng)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)后，方可混合處理。中間體的批號可與最后原料藥的批號相一致，也可互相獨(dú)立。中間體的監(jiān)控應(yīng)由質(zhì)量部門的人員負(fù)責(zé)。生產(chǎn)管理原料藥精干包區(qū)域每批生產(chǎn)結(jié)束應(yīng)按規(guī)定的清場規(guī)程進(jìn)行清場并做好清場記錄。各工序、各設(shè)備和物料均有明確的狀態(tài)標(biāo)記，并進(jìn)行定置管理。時(shí)限控制并不適用于加工至某一目標(biāo)值（例如PH調(diào)節(jié)、氫化、干燥至預(yù)設(shè)標(biāo)準(zhǔn)）的情況，因?yàn)榉磻?yīng)終點(diǎn)或加工步驟的完成是根據(jù)中間控制的取樣和檢驗(yàn)來確定的。預(yù)期收率的范圍應(yīng)根據(jù)以前的實(shí)驗(yàn)室、中試或生產(chǎn)的數(shù)據(jù)來確定。所有物料、半成品均核對正確。實(shí)際生產(chǎn)時(shí)可按天或按一定的生產(chǎn)周期領(lǐng)發(fā)。生產(chǎn)管理生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令）的準(zhǔn)備與發(fā)布：生產(chǎn)部按相應(yīng)的SOP制定生產(chǎn)計(jì)劃或批生產(chǎn)指令（包裝指令），經(jīng)質(zhì)量保證部復(fù)核簽字后，下達(dá)到車間。原料藥的起始原料的化學(xué)性質(zhì)和結(jié)構(gòu)一般是確定的。工藝參數(shù)的變更應(yīng)有詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證文件，并有變更批準(zhǔn)程序。在決定批次方行前，所有偏差、調(diào)查和超標(biāo)的報(bào)告都應(yīng)作為批記錄的一部分予以審核。按生產(chǎn)階段或時(shí)間計(jì)算的預(yù)期收率范圍及計(jì)算方法；操作順序；如果使用專用設(shè)備，清潔、維護(hù)及使用記錄可以作為批記錄的一部分保存，也可單獨(dú)保存。驗(yàn)證管理的檢查檢查員會(huì)重點(diǎn)檢查驗(yàn)證總計(jì)劃，HVAC系統(tǒng)的驗(yàn)證，水系統(tǒng)的驗(yàn)證，設(shè)備的確認(rèn)，非專用設(shè)備的清洗驗(yàn)證，工藝驗(yàn)證和變更控制等，對于無菌原料藥，還應(yīng)檢查無菌環(huán)境保證系統(tǒng)的驗(yàn)證、滅菌系統(tǒng)的驗(yàn)證等。因后續(xù)的純化步驟可去除殘留物，生產(chǎn)初始階段的設(shè)備清潔規(guī)程可不必驗(yàn)證。關(guān)鍵設(shè)備、工藝過程、主要原料、溶劑及重要的工藝參數(shù)發(fā)生變更時(shí)應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。驗(yàn)證管理3）工藝驗(yàn)證應(yīng)證明每種原料藥的雜質(zhì)都在規(guī)定的限度內(nèi)，如可能與以往數(shù)據(jù)相比，應(yīng)比工藝研發(fā)階段確定的雜質(zhì)限度或者關(guān)鍵的臨床和毒理研究批次的雜質(zhì)數(shù)據(jù)更好?；仡櫺则?yàn)證一般需要審查1030個(gè)連續(xù)批次的數(shù)據(jù)，方可評估工藝的一致性。應(yīng)有足夠多的批次數(shù)，以證明工藝的穩(wěn)定。除操作人員失誤或設(shè)備故障外，從未出現(xiàn)較大的工藝產(chǎn)品不合格的問題。2）如生產(chǎn)工藝沒有發(fā)生因原料、設(shè)備、系統(tǒng)、設(shè)施或生產(chǎn)工藝改變而對