【正文】 朱錦 上海獨(dú)一味董事長兼總經(jīng)理單克隆抗體類藥物被譽(yù)為“ 生物導(dǎo)彈” ，在中國擁有巨大發(fā)展空間，增長幅度超過中藥和化學(xué)藥。 全球范圍內(nèi)羅氏、安進(jìn)、強(qiáng)生、雅培、諾華、禮來等抗體生產(chǎn)公司基本都是世界 500 強(qiáng)公司，它們中很多大型企業(yè)的單抗產(chǎn)品線都是通過收購而獲得的。而我國單克隆抗體藥物市場還處于起步階段，在產(chǎn)品品種和市場銷售額等方面與發(fā)達(dá)國家相比還存在一定的差距。緊隨其后的是強(qiáng)生、安進(jìn)公司和葛蘭素史克，它們依托強(qiáng)大的生物技術(shù)平臺，在近幾年推出了新產(chǎn)品，并且在研產(chǎn)品儲備豐富，未來有望持續(xù)的推出新的單抗類產(chǎn)品。目前國際上已經(jīng)應(yīng)用于預(yù)防器官?！笆濉?和“十三五”是我國抗體產(chǎn)業(yè)發(fā)展的黃金期，到了“十三五” 期間，目前居全球前十位的抗體藥物基本都能在我國實(shí)現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。國內(nèi)準(zhǔn)備或已涉足單抗產(chǎn)業(yè)的上市公司有華神集團(tuán)、麗珠集團(tuán)、復(fù)星醫(yī)藥、雙鷺?biāo)帢I(yè)、國藥一致、海正藥業(yè)、獨(dú)一味、沃森生物等。 　　據(jù)介紹,單克隆抗體對診斷、醫(yī)治人類疑難雜癥具有不可替代的作用。 美國傲銳基因科技有限公司是美國著名的以基因?yàn)橹行牡目蒲性噭┕?是世界上少數(shù)能夠快速和準(zhǔn)確分離人體全長核糖核酸的機(jī)構(gòu)之一。產(chǎn)的單抗產(chǎn)品公司名稱 商品名 通用名 適應(yīng)癥武漢生物制品研究所 注射用抗人 T 細(xì)胞 CD3 鼠單抗器官移植排異東莞宏逸士生物技術(shù)藥業(yè)抗人白細(xì)胞介素/8 單克隆抗體乳膏 銀屑病恩博克大連亞維藥業(yè) 抗人白細(xì)胞介素/8 單克隆抗體乳膏 銀屑病上海中信國健藥業(yè) 益賽普 注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體/抗體融合蛋白類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等上海美恩生物技術(shù) 唯美生 碘 131I 腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 肝癌治療百泰生物藥業(yè) 泰欣生 尼妥珠單抗注射液 結(jié)直腸癌上海賽金生物醫(yī)藥 強(qiáng)克 注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體/抗體融合蛋白 強(qiáng)直性脊柱炎上海中信國健藥業(yè) 健尼哌 重組抗 CD25 人源化單克隆抗體注射液 抗排斥究的單抗品公司名稱 通用名 適應(yīng)癥上海張江生物技術(shù)重組抗 EGFR 人鼠嵌合單克隆抗體注射液結(jié)直腸癌注射用重組抗 CD25 人鼠嵌合單克隆抗體移植排斥重組抗 CD52 人源化單克隆抗體注射液慢性 B 細(xì)胞白血病注射用重組人 LFA3抗體融合蛋白銀屑病重組人腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎注射用重組抗 TNF 人鼠嵌合單克隆抗體深圳龍瑞藥業(yè)重組人 CD22 單克隆抗體注射液腫瘤上海復(fù)旦張江生物醫(yī)藥重組人腫瘤壞死因子受體－Fc融合蛋白類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎上海美燁生物折射用重組人促紅細(xì)胞生成素Fc 融合蛋白腎性貧血華北制藥集團(tuán)重組人源抗狂犬病毒單抗注射液狂犬病上海美恩生物腫瘤細(xì)胞核人鼠嵌合單克隆抗體注射液 腫瘤惡性淋巴瘤嵌合單抗注射液 惡性淋巴瘤東莞寶麗健生物工程研究重組人紅細(xì)胞生成素(Fc)融合蛋白注射液腎性貧血腎性貧血北京迪威華宇凍干注射用重組抗腫瘤融合蛋白腫瘤海正藥業(yè)注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎武漢生物制品研究所注射用抗腎綜合征出血熱病毒單克隆抗體出血熱 中國已經(jīng)上市的抗體只有 20 多個（截止到 2022 年 7 月），絕大多數(shù)在臨床研究或已經(jīng)上市的品種為完全仿制國外上市的產(chǎn)品,年銷售約 1 億美元，生產(chǎn)水平低、規(guī)模小，制約了單抗藥物在中國的發(fā)展，中國政府和企業(yè)已經(jīng)逐漸意識到抗體藥物的安全性和有效性以及巨大的市場效益，在抗體新靶標(biāo)發(fā)現(xiàn)、抗體大規(guī)模表達(dá)等產(chǎn)業(yè)化等方面發(fā)展迅速，投入逐漸增加，有望在 5～10 年內(nèi)達(dá)到國際先進(jìn)水平。抗體藥物質(zhì)量檢測標(biāo)準(zhǔn)的建立和驗(yàn)證是藥物最終獲得批準(zhǔn)進(jìn)入生產(chǎn)流通的核心環(huán)節(jié)，目前我國還沒有完全形成標(biāo)準(zhǔn)，需要學(xué)術(shù)界和產(chǎn)業(yè)界積極配合共同制定符合標(biāo)準(zhǔn)的抗體藥物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。單克隆抗體由于可精確的攻擊靶分子，且具有較少的毒副作用而成為人們期望中的理想藥物。而這些藥物所用的抗體均以人源化抗體為主，約占 39%，其次是完全人源的抗體和鼠源性抗體。Datamonitor 指出，2022 年有近 160 個單克隆抗體產(chǎn)品正在進(jìn)行臨床研究，吸引了制藥行業(yè)和生物行業(yè)的廣泛投資，截至 2022 年已有 22 個產(chǎn)品上市，超過 35 個產(chǎn)品進(jìn)入了Ⅱ期臨床研究階段。通常，他們會在上市拓展階段尋找合作伙伴，通過合作解決生產(chǎn)加工難題。近幾年來，國外在用單抗制作“生物導(dǎo)彈”的技術(shù)方面又有重大進(jìn)展(主要是單抗與抗腫瘤劑的整合技術(shù))。這些抗原主要有：(1)細(xì)胞表面抗原，如血型抗原、白細(xì)胞分化抗原、組織相容性抗原、膜受體等。針對上述抗原的鼠單抗大部分被用于實(shí)驗(yàn)研究，如抗原分類、鑒定和功能研究、抗原基因克隆、蛋白分離純化等，有一部分抗體用于檢驗(yàn)、疾病診斷、預(yù)后判斷等，少部分鼠單抗也被用于人類疾病治療研究。從 20 世紀(jì)八十年代中期開始，我國的科學(xué)家緊跟世界抗體工程研究的最新研究動向，開始了基因工程抗體的研制。九十年代后又開始了雙特異性抗體和其它小分子抗體的研制，如 SZ51HuscuPA 雙特異性抗體，它兼有抗人活化血小板特性和纖溶酶原激活劑特性的雙重功能，成為導(dǎo)向溶栓劑，與單獨(dú)的 uPA 進(jìn)行比較，溶栓效率提高 4 倍。用抗體庫技術(shù)直接制備人源抗體，例如利用被病原微生物感染的病人外周血細(xì)胞制備噬菌體抗體庫，用特定抗原進(jìn)行篩選，獲得抗乙肝表面抗原、甲肝病毒的人源抗體。國內(nèi)也有實(shí)驗(yàn)室采用計算機(jī)輔助設(shè)計下，將鼠抗體表面氨基酸殘基“人源化” ，主要將鼠 Fv 段表面暴露的骨架區(qū)殘基中與人 Fv 不同者改為人源性，使 Fv 的表面人源化，但仍保留其與抗原結(jié)合的特性。羅氏（Roche）公司的利妥昔單抗注射液（Rituximab） ，用于治療非何杰金淋巴瘤，和曲妥珠單抗 Herceptin3 (Trastuzumab)，用于治療乳腺癌。現(xiàn)在有 7 個治療性產(chǎn)品處在臨床研究階段，包括：濟(jì)南天康生物制品有限公司的注射用鼠抗人 T 淋巴細(xì)胞 CD3 表面抗原單克隆抗體，用于抗移植排斥；武漢生物制品所與第四軍醫(yī)大學(xué)合作研制的注射用抗腎病綜合癥出血熱病毒單克隆抗體（I 型） ，用于出血熱的治療；第四軍醫(yī)大學(xué)細(xì)胞工程研究中心研制的國家Ⅰ類新藥碘［131I］肝癌片段抗體注射液，用于原發(fā)性肝癌的靶向治療，已完成臨床研究，臨床有效率（CR+PR+MR）為 %，臨床獲益率(CR+PR+MR+SD)達(dá) %，21 個月的生存率為 %，適用于各期肝癌的治療，有望 2022 年上市。上海主要是以上海生命科學(xué)院、第二軍醫(yī)大學(xué)腫瘤研究所和張江高新區(qū)的眾多抗體公司為主，在抗體的引進(jìn)、仿制、下游制備和產(chǎn)業(yè)化開發(fā)方面形成了較大的合力。目前正在研發(fā)的主要產(chǎn)品有：131I 人鼠嵌合腫瘤細(xì)胞核單抗注射液（131I chTNT）治療腦膠質(zhì)瘤（臨床） 、131I 惡性淋巴瘤特異性單克隆抗體注射液（131I chLym1）和重組人腫瘤壞死單抗白介素 2 融合蛋白 rhTNTIL2（將于近期申報臨床） 。(4)工程抗體表達(dá)量較低。由于技術(shù)和經(jīng)費(fèi)等原因，我國動物細(xì)胞培養(yǎng)規(guī)模普遍在 80L 以下，個別抗體及疫苗生產(chǎn)達(dá)到 500L，培養(yǎng)方式大多采用微載體培養(yǎng)，連續(xù)灌流和流加培養(yǎng)產(chǎn)業(yè)化工藝尚在形成之中。國內(nèi)很多實(shí)驗(yàn)室，真核細(xì)胞中抗體表達(dá)量在 1mg/L 以下，很難用于生產(chǎn)。主要表現(xiàn)在：(1)現(xiàn)有的產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目多數(shù)原始創(chuàng)新性不夠，治療用抗體只有少數(shù)進(jìn)入臨床試驗(yàn)。該公司在開發(fā)以抗非典病毒抗體為基礎(chǔ)的診斷、預(yù)防和治療產(chǎn)品方面已取得重大突破，現(xiàn)已申報一項(xiàng)美國專利和一項(xiàng)中國專利。HR3 是繼用于治療結(jié)腸癌淋巴轉(zhuǎn)移患者的 PANOREX 和用于治療轉(zhuǎn)移性乳腺癌的 HERCTPTIN 之后，又一個面世的單克隆抗體實(shí)體瘤治療藥物，比美國的同類藥物 Erbitux 人源化程度更高；中科院細(xì)胞所的抗人肝癌單抗、北京生物制品所與第四軍醫(yī)大學(xué)合作研制的抗乙型腦炎單抗和最近新批準(zhǔn)的注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白也進(jìn)入了臨床研究階段。3 個批準(zhǔn)上市的治療性抗體藥物為我國自行開發(fā)的單抗。其中 5 個為國外進(jìn)口產(chǎn)品。例如：用鏈替換（Chain Shuffling）方法，以親本抗體的一條鏈（輕鏈）與另一條鏈（重鏈）的文庫組合，構(gòu)建抗體庫，篩選高親和力的克隆，再固定重鏈，用同樣方法選擇具有高親和力的輕鏈。完成了 Diabody 和 Minibody 等小分抗體的研究，如 CD20/CD3 Diabody。以后，又利用 CDR 區(qū)移植的方法獲得抗 CD3 改形抗體（或稱重構(gòu)抗體） 。經(jīng)過十幾年的努力，在實(shí)驗(yàn)室和動物模型上評價了以鼠抗體為載體的同位素—抗體、藥物—抗體和毒素—抗體等導(dǎo)向藥物的治療作用，并逐步從實(shí)驗(yàn)室走向臨床。(3)病原微生物：如流感病毒、甲型肝炎病毒、乙型肝炎病毒等病毒抗原；痢疾桿菌脂多糖，沙門氏菌等細(xì)菌抗原；惡性瘧原蟲、血吸蟲等寄生蟲抗原；大腸桿菌內(nèi)毒素、破傷風(fēng)類毒素等微生物毒原抗原。可以斷言，隨著嶄新的單克隆抗體“生物導(dǎo)彈”抗癌新制劑在今后幾年內(nèi)的不斷上市，必將為眾多癌癥患者帶來福音。據(jù)統(tǒng)計目前世界市場上銷售的 MAbs 產(chǎn)品中大約有 90%為美國公司開發(fā)上市，而其它國家僅占 10%左右，至于第三世界國家所開發(fā)生產(chǎn)的 MAbs 產(chǎn)品在市場上可能不到 1%份額。顯而易見，對大多數(shù)生物技術(shù)公司和生物制藥公司來說要自己擁有生產(chǎn)能力是非常困難的，這些公司缺少用于投資生產(chǎn)設(shè)施的資金。目前，全球哺乳動物細(xì)胞培養(yǎng)能力估計在 40～50 萬升之間，主要控制在 Genentech，Boehringer Ingelheim和 Lonza Biologics 三家公司手中，生產(chǎn)能力已趨飽和。Pharmaproject 的一份統(tǒng)計資料顯示，截止 2022 年為止，全球共有 11 個抗體藥物被批準(zhǔn)上市；截至 2022年已達(dá) 22 個，其中以人源化和嵌合抗體為主。四．國內(nèi)外抗體藥物及公司概況對比 21 世紀(jì)，生物技術(shù)將與信息技術(shù)一起為全球經(jīng)濟(jì)發(fā)展提供強(qiáng)大的動力，成為全社會最重要并可能改變未來工業(yè)和經(jīng)濟(jì)格局的技術(shù)。（一）動物細(xì)胞大規(guī)模培養(yǎng)技術(shù)已成為各個國家生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)化的核心競爭點(diǎn)，我國動物細(xì)胞工程行業(yè)起步晚，目前上市產(chǎn)品數(shù)量和種類少，工程細(xì)胞株表達(dá)水平低，工業(yè)化生產(chǎn)規(guī)模小，最大規(guī)模只有 3000L；（二）抗體下游純化成本已占 45%到 70%，高質(zhì)量純化工藝研究刻不容緩。 　　 　　按照規(guī)劃,無錫單克隆抗體有限責(zé)任公司將在 2 年內(nèi)生產(chǎn)單克隆抗體 2 萬個,成為全球最大試劑型單克隆抗體研制基地。而現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)的人類 2 萬多基因中,目前僅 20%左右能生產(chǎn)單克隆抗體。另外，中美合資的單克隆抗體研制項(xiàng)目于 2022 年 5 月在無錫(馬山)生物醫(yī)藥研發(fā)服務(wù)外包區(qū)奠基,按照規(guī)劃,這一項(xiàng)目將在 2 年內(nèi)生產(chǎn)單克隆抗體 2 萬個,成為全球最大試劑型單克隆抗體研制基地。北京有百泰生物，上海有中信國健、張江生物、上海美恩，西安有華神集團(tuán)。 基因泰克的經(jīng)驗(yàn)表明，高研發(fā)投入、合作研發(fā)策略、不斷豐富的產(chǎn)品線和雄厚的資金實(shí)力是企業(yè)成功的要素，因此要選擇具有完備的高水平技術(shù)平臺以及融資機(jī)會的企業(yè)，此外，還應(yīng)關(guān)注國內(nèi)相關(guān)政策。這四家子公司均涉及單抗類藥物產(chǎn)業(yè)，其中產(chǎn)業(yè)化最為成功的是中信國健，其治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和銀屑病的產(chǎn)品益賽普為我國第一款人源化的治療性單抗產(chǎn)品。中國抗體藥物基數(shù)小，發(fā)展?jié)摿薮蟆＝陙?，我國的單抗技術(shù)也受到越來越多的關(guān)注和重視。目前已有四個涉單抗類藥企上市，還有四個正在臨床試驗(yàn)中。表 2：單抗收入與產(chǎn)量周新華 嘉和生物首席執(zhí)行官 由于新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，原來令大多數(shù)廠家望而卻步的治療性單克隆抗體仿制藥行業(yè)，現(xiàn)在似乎變得唾手可得。：國外并購布局，國內(nèi)政策支持 單克隆抗體高投入、高利潤 單克隆抗體的特點(diǎn)為：高投入，高價格，高利潤。即便存在高投入和風(fēng)險大的不利因素，單抗產(chǎn)品的研發(fā)仍是未來生物制藥行業(yè)的重心，因?yàn)樗鳛樾率侄文茏屷t(yī)生們治療那些棘手的臨床疾病，以及讓制藥企業(yè)收獲高額收入和高速成長機(jī)遇。這些單抗適合的給藥方法和劑量以及確定它們與其他生物和化學(xué)治療的最佳聯(lián)合方式連續(xù)長時間的臨床試驗(yàn)以確定。歐洲的試驗(yàn)比較單用 1721A 抗體,5Fu + CF ,5Fu + CF + 1721A 的療效。中位隨訪 7 年,抗體治療組復(fù)發(fā)率仍減少 23 % ,死亡率減少 32 %。不良反應(yīng)僅有輕微全身癥狀(如發(fā)熱和寒戰(zhàn)) 及輕～中度消化道癥狀 ( 如腹痛、惡心和腹瀉) , 371 例中 4 例(1. 1 %) 發(fā)生過敏反應(yīng)。遺憾的是,在轉(zhuǎn)移性大腸癌患者中很少觀察到腫瘤緩解。在接受 1721A 治療的患者中觀察到這種現(xiàn)象,而且正在被應(yīng)用于制作包含 Ab2 的人源疫苗。因?yàn)樗且粋€鼠源單抗,在輸注給人體后產(chǎn)生人抗鼠抗體的幾率較高。 Centocor ,Malvern ,PA]) 是一個鼠源 IgG2α 單抗,可與在各種腺癌和正常上皮組織中發(fā)現(xiàn)的一個 37 103 ～40 103 球蛋白發(fā)生反應(yīng)。在過度表達(dá) Her22Pneu 的患者中行大劑量化療加干細(xì)胞移植后使用 Herceptin 也可能是合理的。資料表明,心臟毒性在使用紫杉醇時并不增加,但ADM ,CTX 加 Herceptin 可增加心臟毒性。當(dāng)這些細(xì)胞進(jìn)入循環(huán)中,因?yàn)榧?xì)胞表面抗原極少,它們在網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中不被清除?！D表 15 HERCEPTIN 單用或與化療聯(lián)合的毒性及不良反應(yīng)單獨(dú)使用 Herceptin 觀察到的毒性類型和發(fā)生頻率與許多單抗一樣,尤其類似于與循環(huán)細(xì)胞的抗