化學(xué)藥品申報(bào)資料撰寫格式與內(nèi)容指導(dǎo)(文件)
【正文】 臨床試驗(yàn)時(shí)，則僅撰寫單個(gè)臨床試驗(yàn)的內(nèi)容，而不需進(jìn)行臨床試驗(yàn)間的比較。力爭(zhēng)體現(xiàn)綜合評(píng)價(jià)與系統(tǒng)評(píng)價(jià)的思路，本指導(dǎo)原則無論在整體編排或是具體項(xiàng)目的技術(shù)要求均力爭(zhēng)體現(xiàn)出藥物開發(fā)和評(píng)價(jià)的系統(tǒng)觀。在不良事件的匯總時(shí)，要求提供所有的不良事件，包括與用藥有關(guān)的不良事件和用藥無關(guān)的不良事件。21力爭(zhēng)體現(xiàn)數(shù)據(jù)的完善性，減少分析與評(píng)價(jià)過程中的偏頗。（四）對(duì)本指導(dǎo)原則內(nèi)容的說明本指導(dǎo)原則在制定過程中重點(diǎn)考慮以下幾個(gè)方面：科學(xué)謹(jǐn)慎地撰寫各項(xiàng)下要求的內(nèi)容。本指導(dǎo)原則的“臨床試驗(yàn)總結(jié)”中，包含了進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)比較的內(nèi)容，課題組有專家認(rèn)為目前在我國(guó)進(jìn)行的用于注冊(cè)的各期臨床試驗(yàn)通常是一個(gè)研究，因此可能無法寫出臨床試驗(yàn)間比較的內(nèi)容。根據(jù)中國(guó)的注冊(cè)實(shí)際，將臨床文獻(xiàn)與臨床總結(jié)分成臨床文獻(xiàn)總結(jié)與臨床試驗(yàn)總結(jié)兩部分。在制定本指導(dǎo)原則時(shí)有以下考慮：體現(xiàn)藥物研發(fā)的系統(tǒng)性；體現(xiàn)藥品評(píng)價(jià)的系統(tǒng)性與綜合性；體現(xiàn)循證醫(yī)學(xué)（EBM）理念。四、參考文獻(xiàn)The Common Technical Document For The Registration OfPharmaceuticals For Human Use Efficacy – M4e ：Clinical Overview And ClinicalSummary Of Module 2 .19五、起草說明（一）起草背景隨著修訂的《中華人民共和國(guó)藥品管理法》、《中華人民共和國(guó)藥品管理法實(shí)施條例》及《藥品注冊(cè)管理辦法》(試行)的頒布與實(shí)施,以及在中國(guó)加入WTO后所面臨的新形勢(shì)，為規(guī)范和明確臨床試驗(yàn)資料綜述撰寫的格式與內(nèi)容，出臺(tái)與之配套的指導(dǎo)性文件成了客觀現(xiàn)實(shí)的需要。重要不良事件（Significant Adverse Event）:指的是除嚴(yán)重不良事件外，任何導(dǎo)致采用針對(duì)性醫(yī)療措施（如停藥、降低劑量和對(duì)癥治療）的不良事件和血液學(xué)或其他實(shí)驗(yàn)室檢查明顯異常。內(nèi)在因素包括：遺傳多態(tài)性、年齡、性別、身高、體重、瘦體重（又名去脂體重）、器官功能不全。17（6）任何已知和潛在的食物藥物、藥物藥物相互作用的危險(xiǎn)因素，并提供研究藥物的推薦用法。（2）明顯的安全性問題以及所能采取的防范措施。（12）上市經(jīng)驗(yàn)：世界范圍內(nèi)臨床應(yīng)用的程度；任何已經(jīng)證實(shí)的新的，或不同的安全性問題；管理部門對(duì)安全性問題的反應(yīng)。（8）不良反應(yīng)與用藥劑量、用藥間隔、用藥時(shí)限的關(guān)系。（5）常見的不良反應(yīng)，僅對(duì)高發(fā)不良事件進(jìn)行簡(jiǎn)要討論。（2）特殊的不良反應(yīng)（如心律失常，QT 間期延長(zhǎng)）。（5）研究結(jié)果與文獻(xiàn)有明顯的差異時(shí)，應(yīng)解釋對(duì)有效性數(shù)據(jù)集的影響。包括病人入選情況，研究時(shí)限，對(duì)照組與終點(diǎn)的選擇，在使用不常用的臨床試驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，應(yīng)慎重。有效性評(píng)價(jià)應(yīng)該綜合考慮下述因素：（1）受試人群特征。對(duì)于生物等效性研究，通過對(duì)方法學(xué)驗(yàn)證、藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)據(jù)分析與評(píng)價(jià)，得出試驗(yàn)藥物與參比制劑是否具有臨床可互換性的結(jié)論。如不一致，應(yīng)做出相應(yīng)分析。(二)臨床試驗(yàn)總體評(píng)價(jià)撰寫時(shí)應(yīng)注重以下幾方面的內(nèi)容： 描述和解釋研究藥物的全部臨床試驗(yàn)進(jìn)展情況； 評(píng)價(jià)臨床設(shè)計(jì)與實(shí)施的質(zhì)量，包括GCP的執(zhí)行情況； 簡(jiǎn)述臨床陽性發(fā)現(xiàn)，包括有效性陽性發(fā)現(xiàn)和安全性陽性發(fā)現(xiàn)； 依據(jù)相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)論，提供獲益與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估； 提供與有效性或安全性有關(guān)的問題，并說明這些問題是如何評(píng)價(jià)和解決的； 探索尚未解決的問題，說明其不影響審評(píng)的理由，并提供解決這些問題的計(jì)劃； 解釋一些重要的或不常見的處方信息。 停藥與反跳總結(jié)與停藥和反跳作用相關(guān)的臨床試驗(yàn)結(jié)果，如病情加重等，應(yīng)分析是否與停藥有關(guān)。 藥物過量總結(jié)并討論與藥物過量相關(guān)的信息，包括癥狀/體征、實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)、治療措施、解毒劑等。 外在因素總結(jié)外在因素與個(gè)體化治療或病人管理有關(guān)的安全性數(shù)據(jù)。評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)時(shí)，應(yīng)注意各實(shí)驗(yàn)室檢查值的一致性，并對(duì)合并情況進(jìn)行說明。在一些情況下，使用合并安全性分析并不能提供有價(jià)值的信息，如不良事件發(fā)生率在不同臨床試驗(yàn)間差別很大，或一些情況非常難以解釋，合并有可能掩蓋真實(shí)的差異。 不良事件分析受試藥和對(duì)照藥的所有不良事件均應(yīng)進(jìn)行分析，比較受試組和對(duì)照組不良事件的發(fā)生率，最好結(jié)合事件的嚴(yán)重程度及因果判斷分類進(jìn)行。 重要不良事件首先假定導(dǎo)致停藥的重要不良事件與藥物治療有關(guān)，然后對(duì)停藥原因進(jìn)行分析，應(yīng)該進(jìn)行研究間停藥率的比較（治療藥物與安慰劑或陽性對(duì)照藥）。 死亡所有死亡病例均應(yīng)列表，包括治療結(jié)束后短期內(nèi)死亡病例，或之后發(fā)生的與臨床試驗(yàn)可能相關(guān)的死亡。 不良事件總結(jié)與比較試驗(yàn)藥與對(duì)照藥不良事件情況：（1）不良事件種類；（2）嚴(yán)重程度；（3）持續(xù)的時(shí)間；（4）處理情況；（5）轉(zhuǎn)歸。（3）不良事件與藥物累計(jì)劑量相關(guān)時(shí)，應(yīng)提供藥物的累計(jì)情況。對(duì)各期臨床試驗(yàn)中的藥物暴露程度進(jìn)行總結(jié)。從以下三個(gè)方面，整理與安全性有關(guān)的數(shù)據(jù)： 用藥/暴露情況（用藥劑量、用藥時(shí)間、用藥病例數(shù)）。此類分析應(yīng)主要針對(duì)有對(duì)照的臨床試驗(yàn)，尤其是那些收集長(zhǎng)期療效的數(shù)據(jù)的研究。進(jìn)行多個(gè)臨床試驗(yàn)間的橫向比較分析，評(píng)價(jià)人口學(xué)因素（年齡、性別和種族）和其他既定的或相關(guān)的內(nèi)在因素或外在因素對(duì)療效的影響。（5）如果進(jìn)行臨床試驗(yàn)薈萃分析，應(yīng)該注明這種分析是按既定分析方案進(jìn)行，或事后擬定方案進(jìn)行。（2）臨床試驗(yàn)之間比較的重點(diǎn)為主要研究終點(diǎn)。對(duì)于只有單個(gè)臨床試驗(yàn)的藥物，僅就單個(gè)臨床試驗(yàn)的有效性數(shù)據(jù)進(jìn)行總結(jié)。必要時(shí)可引用非臨床試驗(yàn)數(shù)
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