【正文】 F3C O O H /H C lN a HS O C l2C O O HC lC lFC O C lC lC lFC O O C H3NHC lC lF C O2C H3ONHFC l NOC O2C H3FC l NOC O O H( 2 9 3 )FN NC O O HONH( 2 8 6 )加替沙星 （ 1） ： 加替沙星 （ 2） ： 練習題 設計達菲合成路線 （ 一 ） 理想工藝路線的特點： ? 化學合成途徑簡潔 ， 即原輔材料轉(zhuǎn)化為藥物的路線要簡短； ? 所需的原輔材料品種少且易得 ， 并有足夠數(shù)量的供應； ? 中間體容易提純 ， 質(zhì)量符合要求 ， 最好是多步反應連續(xù)操作； 第三節(jié) 藥物合成工藝路線的評價 與選擇 一、藥物合成工藝路線的評價標準 ? 反應在易于控制的條件下進行 ， 如安全 、 無毒； ? 設備條件要求不苛刻； ? “ 三廢 ” 少且易于治理； ? 操作簡便 ， 經(jīng)分離 、 純化易達到藥用標準； ? 收率最佳 、 成本最低 、 經(jīng)濟效益最好 。 ? 從原輔材料 、 產(chǎn)率 、 設備條件等諸因素衡量 ， 以異丁基苯乙酮 (2100)為原料的第 3條路線被確認為工業(yè)化路線 。 ? 當然如果未能找到現(xiàn)成的合成路線或雖有但不夠理想時 ， 則可參照上一節(jié)所述的原則和方法進行設計 。 （ 4） 二氯甲基醚類作甲?；噭?， 進行 FriedelCrafts反應 ， 收率約在 60%左右 。甲?；l(fā)生在羥基的鄰位或?qū)ξ?。 ? 如上述例 （ 6） ， 應用三氯乙醛在苯酚上引入醛基 ，反應時間需 20 h以上 ， 副反應多 、 收率低 、 產(chǎn)品又易聚合 ， 生成大量樹脂狀物 ， 增加后處理的難度 。 ? 當然這個原則不是一成不變的 ， 對于 “ 尖頂型 ” 反應 ， 在工業(yè)生產(chǎn)上可通過精密自動控制予以實現(xiàn) 。 了解反應步驟數(shù)量和計算反應總收率是衡量不同合成路線效率的最直接的方法 。 當 A接上分子量相似的 B得到產(chǎn)物 AB時 ， 即使用重量收率表示雖有所增加 ， 但越到后來 ， 當 ABCD的分子量變得比要接上的 E、 F、 G…… 大得多時 ， 產(chǎn)品的重量收率也就將驚人地下降 ， 致使最終產(chǎn)品得量非常少 。 采用這一策略就有可能分別積累相當數(shù)量的 ABC， DEF等等單元；當把重量大約相等的兩個單元接起來時 ，可望獲得良好收率 。 ? 假定每步的收率都為 90%時的兩種方式的總收率 ，經(jīng)過 9步直線式路線 ， 總收率為 ()9 100% = % 。 ? 所謂利用率 ， 包括化學結構中骨架和官能團的利用程度；與原輔材料的化學結構 、 性質(zhì)以及所進行的反應有關 。 ? 例如甲氧芐啶 （ trimethoprim） 的重要中間體 3,4,5三甲氧基苯甲醛 ， 按其原輔材料供應可有兩種方案 。 由它經(jīng) 3,4,5三甲氧基苯甲酰肼氧化得到產(chǎn)物 ， 收率 76%。木質(zhì)磺酸鈉是個資源豐富 、 價格便宜的原料 ， 值得在化學制藥工業(yè)中加以利用 。這是一條反應步驟最短 ， 收率高的合成路線 。 下面以實例說明更換原輔材料或改變合成步驟的意義。 半合成抗生素琥乙紅霉素的中間體 β— 乙氧羰基丙酰氯（ 2135） 第二章 作業(yè)題 一、名詞解釋 工藝路線 半合成 全合成 切斷 合 成子 合成等價物 追溯求源法 分子對稱法 模擬類推法 二、問答 工藝路線設計與選擇的研究對象有哪些？ 逆合成方法的基本過程是什么？ 合成路線的設計方法有哪些？ 理想工藝路線的特點有哪些？ 合成步驟的裝配方式有哪兩種？ 謝 謝 。進行 “ 一勺燴 ” 操作 ， 必須首先弄清楚各步反應的反應歷程和工藝條件 ， 進而了解對反應進程進行控制的手段 、 副反應產(chǎn)生的雜質(zhì)及其對后處理的影響 ， 以及前后各步反應的溶劑 、 pH、 副產(chǎn)物間的相互干擾和影響 。更換原輔材料和改變合成步驟常常是選擇工藝路線的重要工作之一，也是制藥企業(yè)同品種間相互競爭的重要內(nèi)容。 香蘭醛 （ 2112） 經(jīng)溴代 、 水解可得 5羥基香蘭醛 （ 2114） ， 甲基化得到 3,4,5三甲氧基苯甲醛 （ 2109） 。 香蘭醛的來源有天然和合成兩條途徑 。 在我國原料來源充足 ， 制備簡便 ，價格便宜 。 ? 有些原輔材料一時得不到供應 ， 則需要考慮自行生產(chǎn) ， 同時要考慮到原輔材料的質(zhì)量規(guī)格 、 貯存和運輸?shù)?。 例如，新一代磺酰脲類降糖藥格列美脲的合成 （ 三 ） 原輔材料供應 ： ? 沒有穩(wěn)定的原輔材料供應就不能組織正常的生產(chǎn) 。 ? 在反應步驟數(shù)量相同的情況下 ， 宜將一個分子的兩個大塊分別組裝；然后 ， 盡可能在最后階段將它們結合在一起 ， 這種匯聚式的合成路線比直線式的合成路線有利得多 。 ? 因此 ， 通常傾向于采用另一種裝配方式即 “ 匯聚方式 ” （ convergent synthesis或 parallel approach） 。 ? 在 “ 直線方式 ” （ linear synthesis 或 sequential approach） 中 ， 一個由 A、 B、 C、 …… J等單元組成的產(chǎn)物 ， 從 A單元開始 ， 然后加上 B， 在所得的產(chǎn)物 AB上再加上 C， 如此下去 ， 直到完成 。 ? 氯霉素的生產(chǎn)工藝中 ， 對硝基乙苯催化氧化制備對硝基苯乙酮的反應也屬于 “ 尖頂型 ” 反應 ， 也已成功地用于工業(yè)生產(chǎn) 。 ? 例 （ 7） 應用 Duff反應合成香蘭醛 ， 這是工業(yè)生產(chǎn)香蘭醛的方法之一 ， 反應條件易于控制 ， 這是一個“ 平頂型 ” 反應的例子 。 ? 同時上述實例還可能存在兩種不同的反應類型 ， 即“ 平頂型 ” 反應和 “ 尖頂型 ” 反應 。 （ 6） 應用三氯乙醛在苯酚的對位上引入醛基 ， 收率僅 30%~35%；這是由于所得產(chǎn)物對羥基苯甲醛本身易聚合的緣故 。 二、藥物合成工藝路線的選擇 （ 一 ） 化學反應類型的選擇 ： ? 在化學合成藥物的工藝研究中常常遇到多條不同的合成路線 ， 而每條合成路線中又由不同的化學反應組成 ， 因此首先要了解化學反應的類型 。 ? 通過文獻調(diào)研可以找到關于一個藥物的多條合成路線 ， 它們各有特點 。 （ 1） 以 4異丁基苯乙