張玉琥（雜質(zhì)研究及案例分析）(文件)
【正文】 致，有超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量不超過被仿品 ? —— 鑒定新雜質(zhì)結(jié)構(gòu) ? —— 分析其產(chǎn)生原因，改進工藝，降低雜質(zhì)含量至鑒定限度以下 ? —— 若通過改進工藝，雜質(zhì)含量不能降低至鑒定限度以下，應(yīng)根據(jù)雜質(zhì)研究決策樹，進行后續(xù)研究。在常規(guī)條件下前述 8個雜質(zhì)均可能出現(xiàn)可作為雜質(zhì)研究的重要參考依據(jù) ? 需要注意存在的雜質(zhì)并不限于前述 8個已知雜質(zhì) N NC H 3H 3 C C O 2FO HO HO2C a 2+, 3 H 2 O阿托伐他汀鈣雜質(zhì)研究 ? 原料藥雜質(zhì)研究思路 ? 以 EP標準中的檢驗方法及限度為參考依據(jù)，進行必要的方法驗證 ? 試制樣品雜質(zhì)檢查結(jié)果符合 EP標準要求，無超過鑒定限度的其它雜質(zhì) —— 達到研究目標 ? 若雜質(zhì)譜與 EP標準一致，但雜質(zhì)量超過限度要求 —— 完善工藝（精制：優(yōu)化工藝參數(shù)；控制起始原料及中間體質(zhì)量） ? 出現(xiàn)超過鑒定限度（ ％）的新雜質(zhì) —— 鑒定結(jié)構(gòu)，分析原因，修改完善工藝，降低雜質(zhì)量至 ％以下。 羅庫溴銨雜質(zhì)研究 NNOC H 3C H 3HOHHH OHH 3 CO+B r? 制備工藝 ：（ 2β， 3α， 5α， 16β， 17β） 16（ 1吡咯烷基） 2（ 4嗎啉基） 雄甾 3， 17二醇 （雄甾二醇）為起始原料，對 17位進行酰化得到雄甾醇單醋酸酯，再與烯丙基溴反應(yīng)成鹽。 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 基本情況 ? 為 β1受體阻滯劑，是心血管臨床常用藥物之一 ? 原研發(fā)企業(yè)為百特公司 ? 國內(nèi)外均已上市，劑型為注射液 ? 目前國內(nèi)上市產(chǎn)品為仿制產(chǎn)品 ? 原料藥及其制劑質(zhì)量標準均未收入藥典（中國藥典及國外藥典） 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 雜質(zhì)控制標準 ? 原料藥國家標準 WS1(X232)2021Z ? TLC法，雜質(zhì)不得過 ％ ? 注射液國家標準 WS1（ X272） 2021Z未控制有關(guān)物質(zhì) 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 雜質(zhì)譜分析 ? 本品原料藥為苯丙酸甲酯衍生物，酯類藥物易水解，在水溶液不穩(wěn)定，主要降解產(chǎn)物為酯鍵水解產(chǎn)物。 ? 后續(xù)措施 ? —— 鑒定結(jié)構(gòu)，并分析原料藥制備工藝，證實為工藝雜質(zhì)。即使采用藥典等收載的公認方法，也應(yīng)進行適用性驗證，切實保證方法的可行性 ? 重視雜質(zhì)限度確定的安全性依據(jù)，切實保證 。 四、小結(jié) ? 雜質(zhì)研究中存在的主要問題 ? 雜質(zhì)譜未分析或分析不到位，致雜質(zhì)研究缺乏針對性 ? 研究所用方法不可行，不能有效檢出藥品中存在的雜質(zhì)，或未進行充分的檢查方法比較、優(yōu)選和驗證研究，提供的研究資料不能證明方法的可行性 ? 雜質(zhì)限度的確定缺乏充分依據(jù)，忽視雜質(zhì)的歸屬和安全性論證，切實保證藥品的質(zhì)量和安全性 ? 仿制藥需要充分關(guān)注與被仿產(chǎn)品的雜質(zhì)對比研究。 ? 限度確定 ? 根據(jù)對比研究結(jié)果，參照原發(fā)廠產(chǎn)品中該已知雜質(zhì)水平及穩(wěn)定性試驗結(jié)果，確定了質(zhì)量標準中該已知雜質(zhì)限度 鹽酸艾司洛爾注射液雜質(zhì)研究 ? 其他雜質(zhì) ? 另外在制劑中檢出了超過 ％（鑒定限度）的另一雜質(zhì)，該雜質(zhì)在穩(wěn)定性試驗中未見增加。未 進 行 雜質(zhì) 定性 研究，限度定為單個雜質(zhì) ％，總雜質(zhì) ％ ? 品種 2 ? 參照 EP色譜條件，實測最大雜質(zhì)約 ％，總雜質(zhì)約 ％，未進行雜質(zhì)定性研究，限度定為單個雜質(zhì) ％，總雜質(zhì) ％ ? 存在問題 ? 雜質(zhì)研究不深入：未進行雜質(zhì)譜分析，未進行方法驗證，雜質(zhì)限度缺乏依據(jù) 羅庫溴銨雜質(zhì)研究 ? 申報品種的雜質(zhì)研究情況 ? 品種 3 ? 采 用 EP色譜條 件，對雜質(zhì) A、 G、 C進行了方法學(xué)研究 ? 品種 4 ? 對 EP色譜 柱進行了變更，對雜質(zhì) A、 B、 C、 F、 G進行了方法學(xué)研究 ? 存在問題 ? 雜質(zhì)譜分析不充分，方法學(xué)驗證不完善。 ? EP、 USP等未收載制劑。 仿制藥雜質(zhì)研究的特點 ?
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