【正文】 生產(chǎn)區(qū)的面積和空間是否與生產(chǎn)規(guī)模相適應(yīng)。 1203 原料藥中間產(chǎn)品的質(zhì)量檢驗(yàn)有可能對(duì)生產(chǎn)環(huán)境造成污染時(shí)，其檢驗(yàn)場(chǎng)所是否設(shè)置在該生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 12 2．檢查企業(yè)是否采取防止差錯(cuò)和污染的措施，如：倉(cāng)庫(kù)設(shè)貨位標(biāo)識(shí)；使用貨架／墊；同一貨架只存放同一品種同一批號(hào)或編號(hào)的物料；開包取樣后貼已取樣 標(biāo)簽，包裝再密封的措施；領(lǐng)發(fā)記錄和建賬；中間產(chǎn)品按品種、規(guī)格、批號(hào)、貯存條件存放等。 參見《原料藥 GMP檢查指南》。 3．定期檢查、維修記錄。 3．注意檢查防爆燈具的設(shè)置、清潔和維護(hù)，防止對(duì)產(chǎn)品造成污染。 1．查廠房空氣凈化級(jí)區(qū)分布圖，看布局的合理性。 1502 潔凈室 (區(qū) )的空氣是否按規(guī)定監(jiān)測(cè)，空氣監(jiān)測(cè)結(jié)果是否記錄存檔。 4．對(duì)定期監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行分析、評(píng)估的資料。 2．檢查產(chǎn)塵操作間氣流方向。 *1601 潔凈室 (區(qū) )的窗戶、天棚及進(jìn)入室內(nèi)的管道、風(fēng)口、燈具與墻壁或天棚的連接部位是否密封。 1602 不同潔凈級(jí)別的相鄰區(qū)域／房間之間是否有指示壓差的裝置，靜壓差是否符合規(guī)定要求 。 4．壓差計(jì)或壓差傳感器裝置的位置，靜壓差檢查標(biāo)準(zhǔn)： 4． 1潔凈室 (區(qū) )與室外大氣的靜壓差 10 pa。 1604 用于直接人藥的凈藥材和干膏的配料、粉碎、混合、過(guò)篩等的廠房是否能密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施。 2．除有特殊要求 (如口服固體制劑的干、濕度控制區(qū)、無(wú)菌藥品分裝時(shí)濕度的控制等 )外，溫度一般應(yīng)控制在 1826， C，相對(duì)濕 度在 45％～ 65％，應(yīng)檢查實(shí)際生產(chǎn)的溫、濕度數(shù)據(jù)。 *1801 潔凈室 (區(qū) )的水池、地漏是否對(duì)藥品產(chǎn)生污染，無(wú)菌操作的 100 級(jí)潔凈室 (區(qū) )內(nèi)是否設(shè)置水池及地漏。 4．現(xiàn)場(chǎng)檢查，評(píng)價(jià)它們對(duì)藥品生產(chǎn)是否有不良影響，是否采取了糾編措施。查平面布置圖，看設(shè)計(jì)的合理性 。 2．應(yīng)在現(xiàn)場(chǎng)檢查中注意考察污染的實(shí)際風(fēng)險(xiǎn)。 2．對(duì) 進(jìn)入不同潔凈級(jí)別的潔凈室 (區(qū) )內(nèi)的人員和物料，布局是否保證其合理。 生產(chǎn)青霉素類等高致敏性藥品的特殊要求： 1．廠房為獨(dú)立的建筑物。 5．檢查室外排風(fēng)口與其他空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)風(fēng)口的距離、位置，看污染風(fēng)險(xiǎn)。 2．獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng) 和專用設(shè)備。 2304 中藥材的篩選、切片、粉碎等操作是否有有效的除塵、排風(fēng)設(shè)施。非無(wú)菌藥品空氣潔凈度級(jí)別相同的區(qū)域，產(chǎn)塵量大的操作室是否保持相對(duì)負(fù)壓。 4．產(chǎn)粉塵量大的潔凈室 (區(qū) )、工序，能否保持相對(duì)負(fù)壓。 1．查這些公用設(shè)施的系統(tǒng)圖及相應(yīng)的管理和操作文件。倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的溫、濕度控制是否符合儲(chǔ)存要求，并定期監(jiān)測(cè)。 3．照明、通風(fēng)設(shè)施 ，溫、濕度控制管理文件。 7．現(xiàn)場(chǎng)考察儲(chǔ)存條件，必須滿足物料、成品的儲(chǔ)存要求。 1．查空氣潔凈度級(jí)別檢測(cè)數(shù)據(jù)，看是否與生產(chǎn)要求一致。 2．現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開 3．留樣觀察的條件與留樣藥品貯存條件是否一致。 3．微生物限度檢查、生物負(fù)荷 (Ambient load或 Bioburden)檢查可在同一室進(jìn)行；孢子 D值測(cè)定、污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照試驗(yàn)可在同室進(jìn)行但應(yīng)使用不同的 LAF操作臺(tái)；細(xì)菌內(nèi)毒素檢查不需要無(wú)菌操作條件。 2．符合技術(shù)數(shù)據(jù)要求的設(shè)施。 3．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定的證明文件。 *3002 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。 (檢查條款及方法 ) 3101 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝是否符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，是否便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)，是否能防止差錯(cuò)和減少污染。設(shè)備內(nèi)表面不應(yīng)脫屑、生銹、發(fā)霉、長(zhǎng)蟲，不得吸附和污染藥品。 3102 滅菌柜的能力是否與生產(chǎn)相適應(yīng)，是否具有自動(dòng)監(jiān)測(cè)及記錄裝置 。 4．自動(dòng)監(jiān)測(cè)記錄是否納入批生 產(chǎn)記錄。 1．檢查設(shè)備說(shuō)明書中材質(zhì)說(shuō)明，是否適用于所生產(chǎn)的藥品。 3203 與中藥材、中藥飲片直接接觸的工具、容器表面是否整潔、易清洗消毒、不易產(chǎn)生脫落物。 2．材質(zhì)證明文件。 2．查濾材材質(zhì)的證明書，過(guò)濾裝置是否吸附藥物組分、釋放異物。 2．設(shè)備的機(jī)械傳動(dòng)、運(yùn)轉(zhuǎn)所需潤(rùn)滑劑、冷卻劑等，不得直接與產(chǎn)品接觸。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 18 3208 生產(chǎn)過(guò)程中是否避免使用易碎、易脫屑、易長(zhǎng)霉的器具，使用篩網(wǎng)時(shí)是否有防止因篩網(wǎng)斷裂而造成污染的措施。 3301 與設(shè)備連接的主要固定管道是否標(biāo)明管內(nèi)物料名稱、流向。 1．檢查純化水系統(tǒng)運(yùn)行監(jiān)控的標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程 (SOP)，看是否有 工藝流程示意圖，標(biāo)明純化水制備、儲(chǔ)存和使用回路。 4．儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝疏水性過(guò)濾器，貯罐水位顯示方式應(yīng)能防止污染， 5．按制水工藝流程示意圖進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查。 2．當(dāng)個(gè)別使用點(diǎn)不得不使用軟管時(shí)，軟管不得積水，不得直接放在地面，并有防止污染的措施，如軟管不宜過(guò)長(zhǎng)，不接觸地面，不用時(shí)掛起來(lái)，使用時(shí)應(yīng)適當(dāng)放水沖洗等。 1．儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì)、應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕、內(nèi)壁光滑，不得對(duì)工藝用水造成污染。注射用水總出水口不宜設(shè)除菌過(guò)濾器，如因產(chǎn)品工藝確實(shí)需要設(shè)置時(shí)，應(yīng) 靠近使用點(diǎn)并定期更換，更換頻率根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果確定。 7．查系統(tǒng)工作日志，看出現(xiàn)偏差時(shí)采取什么糾偏措施。 3405 水處理及其配套系統(tǒng)的設(shè)計(jì)、安裝和維護(hù)是否能確保供水達(dá)到設(shè)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。用于保證藥品質(zhì)量的控制、稱量、測(cè)量、監(jiān)測(cè)和測(cè)試設(shè)備應(yīng)按照書面程序和規(guī)定的周期校驗(yàn)。企業(yè)持證人員如自行校驗(yàn)，應(yīng)使用可追溯的符合要求的標(biāo)準(zhǔn)量具，并應(yīng)保存完好的校驗(yàn)記錄。 1．現(xiàn)場(chǎng)檢查，標(biāo)明主要設(shè)備中的內(nèi)容物或清潔狀態(tài)。 1．設(shè)備編號(hào)。 l．現(xiàn)場(chǎng)檢查干燥設(shè)備進(jìn)風(fēng)口的過(guò)濾裝置。 參見《生物制品 GMP檢查指南》。 3．查設(shè)備管理檔案 (檢查方法同 350l條 )。 2．由質(zhì)量 管理部門負(fù)責(zé)、物料部門參與，進(jìn)行供貨商審計(jì)工作，審計(jì)的重點(diǎn)是關(guān)鍵物料的供貨商。 2． 3供貨能力，企業(yè)信譽(yù)等。 6．物料采購(gòu)合同應(yīng)有名稱、規(guī)格／標(biāo)準(zhǔn)、數(shù)量、包裝要求等內(nèi)容。 10．上述購(gòu)進(jìn)的物料與已入庫(kù)物料 (如溶劑或儲(chǔ)槽中的物料 )混合前，應(yīng)按規(guī)定驗(yàn)收、檢驗(yàn)并放行。 3802 原料、輔料是否按品種、規(guī)格、批號(hào)分開存放。 2．檢查制藥企業(yè)是否設(shè)有代碼系統(tǒng)，以便于區(qū)別物料名稱相同、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)或規(guī)格不同的物料，有利于實(shí)現(xiàn)GMP消除混淆和差錯(cuò)的基本目標(biāo)?？砂垂┴浬痰呐?hào)設(shè)企業(yè)內(nèi)部使用的編號(hào)，一些質(zhì)量要求較低的包裝材料或大宗物料可按來(lái)料日期編批，而不按供貨商的批來(lái)設(shè)置編號(hào)，但應(yīng)體現(xiàn)批的概念，即在質(zhì)量上有理由將編號(hào)視作批號(hào)。 12．質(zhì)量管理部門放行后，物料方可發(fā)放使用。 8．物料部門應(yīng)建立庫(kù)卡，物料臺(tái)賬等，物料存放位置應(yīng)與庫(kù)卡上標(biāo)明的一致。 4．鼓勵(lì)將供貨商作為物料的質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)附加項(xiàng)目來(lái)處理，關(guān)鍵物料不得從未經(jīng)審計(jì)的供貨商進(jìn)貨，供貨商改變時(shí)，需經(jīng)質(zhì)量管理部門認(rèn)可。生產(chǎn)藥品的生產(chǎn)批件、批準(zhǔn)文號(hào)、注冊(cè)生產(chǎn)地址、檢驗(yàn)報(bào)告單、《營(yíng)業(yè)執(zhí)照》等。 (檢查條款及方法 ) 3801 物料的購(gòu)人、儲(chǔ)存、發(fā)放、使用等是否制定管理制度。 1．查設(shè)備管理文件，看是否建立了設(shè)備臺(tái)賬、檔案并對(duì)設(shè)備進(jìn)行編號(hào)管理等。 3．過(guò)濾凈化 后的干燥用空氣所含微粒和微生物數(shù)應(yīng)符合所規(guī)定的空氣潔凈度要求。 3．查相應(yīng)的管理、操作文件及記錄， 4．是否設(shè)專人負(fù)責(zé)，規(guī)定維護(hù)、保養(yǎng)、檢修的周期。 3602 生產(chǎn)設(shè)備是否定期維修、保養(yǎng)。當(dāng)出現(xiàn)不符合計(jì)量標(biāo)準(zhǔn)的儀器因疏忽被使用時(shí)，要查上次校驗(yàn)合格后至發(fā)現(xiàn)偏差期間，偏差對(duì)藥品質(zhì)量的影響。 3． 計(jì)量器具應(yīng)有醒目的合格標(biāo)識(shí)，檢查是否在規(guī)定的有效期內(nèi)，并核對(duì)國(guó)家技術(shù)監(jiān)督部門定期檢驗(yàn)的合格證書。 3501 生產(chǎn)和檢驗(yàn)用儀器、儀表、量具、衡器等適用范圍、精密度是否符合生產(chǎn)和檢驗(yàn)要求，是否定期校驗(yàn)，是否有校驗(yàn)合格標(biāo)簽。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 20 圖 5 不適當(dāng)管路連接示例 *3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后 6 小時(shí)內(nèi)使用，制備后 4 小時(shí)內(nèi)滅菌 72小時(shí)內(nèi)使用。 5．注射用水系統(tǒng)宜設(shè)在線清洗、滅菌系統(tǒng)。 2．貯罐應(yīng)有人工清洗口。 *3403 儲(chǔ)罐 和輸送管道所用材料是否無(wú)毒、耐腐蝕，管道的設(shè)計(jì)和安裝是否避免死角、盲管，對(duì)儲(chǔ)罐和管道是否制定書面規(guī)程，規(guī)定清洗、滅菌周儲(chǔ)罐和輸送管道所用材質(zhì)，應(yīng)無(wú)毒，耐腐蝕，內(nèi)壁光滑，不得對(duì)工藝用水造成污染。 圖 3 微生物污染控制的純化水系統(tǒng)示例 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 19 圖 4 設(shè)計(jì)修改后的純化水系統(tǒng)示例 *3402 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配 是否有防止微生物滋生和污染的措施，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器，儲(chǔ)存是否采用 80℃以上保溫、 65℃以上保溫循環(huán)或 4℃以下存放。 2．注意檢查系統(tǒng)清潔、消毒方法、頻率及日常監(jiān)控結(jié)果。 2．現(xiàn)場(chǎng)檢查，標(biāo)志方法是否醒目、準(zhǔn)確。 2．必要時(shí)可使用金屬探測(cè)器。 1．相應(yīng)的管理文件。 3206 設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑等是否對(duì)藥品或容器造成污染。 3205 過(guò)濾器材是否吸附藥液組分和釋放異物，是否采用已禁止使用的石棉過(guò)濾器材。 3204 與藥液接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等是否采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝是否盡量減少連 (焊 )接處。 3．檢查方法同 3101條。 參見《生物制品 GMP檢查指南》。 2．一天生產(chǎn)多個(gè)批號(hào)或一批需多次滅菌時(shí)，每批產(chǎn)品零頭包裝如何滅菌，如何處理。 3． 3安裝應(yīng)便于設(shè)備生產(chǎn)操作、清洗、消毒／滅菌、維護(hù)、保養(yǎng)，需清洗和滅菌的零部件應(yīng)易于拆裝。 2．生產(chǎn)設(shè)備應(yīng)設(shè)計(jì)合理并有足夠的大小，安裝位置應(yīng)方便使用、清潔、消毒和日常保養(yǎng)。 *3003 生物制品所使用動(dòng)物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定 參見《生物制品 GMP檢查指南》。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 16 5． 委托協(xié)議書、委托檢驗(yàn)的監(jiān)控管理文件。 1．實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房布局圖。 4．微生物室主要功能間平面布置參見本指南《示例與參考》 2901 對(duì)有特殊要求的儀器、儀表是否安放在專門的儀器室內(nèi)有防止靜電、震動(dòng)、潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。 l．無(wú)菌檢查室應(yīng)按無(wú)菌操作區(qū)管理，至少應(yīng)在 10， 000級(jí)背景的局部 100級(jí)超凈工作臺(tái)內(nèi)進(jìn)行，不得與生物檢定、微生物限度檢查、污染菌鑒別和陽(yáng)性對(duì)照 試驗(yàn)使用同一實(shí)驗(yàn)室。 3．捕塵設(shè)施有無(wú)防止空氣倒流的設(shè)施， 2801 實(shí)驗(yàn)室、中藥標(biāo)本室、留樣觀察室是否與生產(chǎn)區(qū)分開。 9．檢查取樣室／設(shè)施位置、條件。 5．特殊儲(chǔ)存條件及管理文件。 1．倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)平面布局圖。 3．檢查記錄，并對(duì)在超出限度時(shí)采取的措施進(jìn)行評(píng)估。 6．檢查方法同 15011503條。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 15 2．查粉塵量大的潔凈室 (區(qū) )、工序的捕塵設(shè)施及效果。 2401 產(chǎn)塵量大的操作區(qū)是否有防塵、捕塵設(shè)施。 *2101 避孕藥品生產(chǎn)廠房與其他藥品生產(chǎn)廠房是否分開，是否裝有獨(dú)立的專用空氣凈化系統(tǒng)，生產(chǎn)性激素類避孕藥品的空氣凈化系統(tǒng)的氣體排放是否經(jīng)凈化處理。 1．與其他類藥品生產(chǎn)區(qū)域是否嚴(yán)格分開。 3．產(chǎn)品暴露操作間相對(duì)負(fù)壓 (壓差計(jì) )。 4．參見《示例與參考》。 *1903 潔凈室 (區(qū) )與非潔凈室 (區(qū) )之間是否設(shè)置緩沖設(shè)施，潔凈室 (區(qū) )人流、物流走向是否合理。 1．穿越較低級(jí)別區(qū)域的傳輸設(shè)備系指?jìng)鬏敳僮飨噙B，但在萬(wàn)級(jí)及其相鄰低級(jí)別區(qū)不能分段循環(huán)的傳輸設(shè)備。 6．參見本指南《示例與參考》。 2．地漏、水池下水有無(wú)液封裝置，是 否耐腐蝕。 此資料來(lái)自 企業(yè) ()，大量的管理資料下載 14 4．溫、濕度記錄，現(xiàn)場(chǎng)讀數(shù)。 1701 潔凈室 (區(qū) )的溫度和相對(duì)濕度是否符合藥品生產(chǎn)工藝的要求。 1603 非創(chuàng)傷面外用中藥制劑及其特殊制劑的生產(chǎn)廠房，其門窗是否能密閉 ，必要時(shí)有良好的除濕、排風(fēng)、除塵、降溫等設(shè)施 。 2．壓差表的安裝要根據(jù)實(shí)際需