【正文】 KOOO ⑶、酯化反應(yīng) OOOKOH+ C H 3 OH H 2 SO 4OOOO 工藝過程 消除反應(yīng) 在反應(yīng)釜中加入甲醇、氫氧化鉀和二溴化物，加畢進(jìn)行消除反應(yīng)， 反應(yīng)完畢，過濾，母液抽入母液釜中帶處理；固體出料后投入反應(yīng)釜中，加入甲醇，攪拌洗滌，過濾，打漿母液抽入釜中套用到下批反應(yīng)，固體取出得雙鉀鹽。 、 (2氟 6 氯 )苯基四氮唑項(xiàng)目介紹 項(xiàng)目名稱及市場前景 項(xiàng)目名稱：（ 2氟 6 氯 ）苯基四氮唑 產(chǎn)品用途：本品為醫(yī)藥中間體，我們計(jì)劃形成 50 噸的生產(chǎn)能力，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值 1000 萬元，稅到 200 萬元。 、工藝介紹 反應(yīng)方程式： N H 2O M eN H A cO M eN H A cO H OA c 2 OD C MA c C l / A l C l 3D C M 、工藝過程 酰胺化反應(yīng) 在反應(yīng)釜中，加入對甲氧基苯胺和二氯甲烷，將醋酐抽入高位罐中，然后滴加醋酐，攪拌反應(yīng)至完全，反應(yīng)畢，慢慢滴入石油醚析晶，過濾，壓干，得到白色 固體對甲氧基苯乙酰胺。計(jì)劃形成年 產(chǎn) 5000Kg 的能力，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值， 1500 萬元稅稅 500 萬元。Co.,Inc.,在美國以外稱默沙東公司）用于治療 2 型糖尿病的新藥，該藥成為美國市場迄今為止僅有的治療 2 型糖尿病的二肽基肽酶 4（ DPP4）抑制劑類藥物。 3， 5二甲氧基溴芐的合成 將甲苯抽入反應(yīng)釜中，加入 3， 5二甲氧基芐醇，在攪拌下加入氫溴酸，加熱反應(yīng)，然后減壓濃縮回收甲苯，回收畢用甲醇重結(jié)晶，過濾得中間體 3， 5二甲氧基溴芐。 、白黎蘆醇產(chǎn)品介紹 、項(xiàng)目名稱和市場應(yīng)用 白黎蘆醇化學(xué)名稱：（ E）－ 5－ [2－（ 4－羥苯基）－乙稀基 ] － 1,3－苯二酚，反－ 3， 4， 5－三羥基芪。 醚化反應(yīng) 稱取原料酰胺，以及碳酸鉀投于潔凈干燥的反應(yīng)釜中，用 泵打入 DMF，準(zhǔn)確稱取溴乙烷，當(dāng)溫度到時(shí)開始滴加溴乙烷，滴畢之后保溫反應(yīng)，原料反應(yīng)完全后，將冷卻好的反應(yīng)液抽入水中水解，抽畢攪 拌，然后抽濾，濾餅放入離心機(jī)中用水淋洗至中性得醚化物。 EKB569 還有治療大腸癌的作用， Folprecht 等報(bào)告了 EKB569 聯(lián)合 FOLFIRI 方案一線治療進(jìn)展期大腸癌的 I 期臨床試驗(yàn)的初步結(jié)果，有效率達(dá)到 38%，疾病控制率達(dá)到 85%。稅利 200 萬元，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益。將酰胺，苯分別投于氯化釜中，然后投入五氯化磷攪拌保溫，保溫畢，加入上述所得料液，加畢保溫反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束將反應(yīng)液加入冰水中，有機(jī)層蒸餾至干，然后 加入異丙醚加熱至溶解，然后冷卻結(jié)晶，產(chǎn)品過濾烘干得成品 EB001。_氯丁基） 1H四唑； 5（ 4氯丁基） 1環(huán)已基四氮唑；1環(huán)已基 5（ 4氯丁基） 四氮唑。 、 TDBB 項(xiàng)目介紹 、項(xiàng)目名稱和市場應(yīng)用 TDBB 中文名稱：反式 1， 4二溴 2丁烯 英文名稱： Trans1,4dibromo2butene CAS 登記號： 821067 .: 結(jié)構(gòu)式： 分子式： C4H6Br2 分子量： 外觀：白色結(jié)晶 含量：≥ %（反式） 干燥失量：≤ % 該產(chǎn)品是 BI/Novartis 公司抗 HCV 藥 Valtorcitabine 的中間體，在 2020 年 5 月基于開發(fā)和商業(yè)目的協(xié)議 之下，兩家公司合作開發(fā)Telbivudine （ 替 在 夫 定 ） 和 Valtorcitabine 兩 種 藥 物 ， Valtorcitabine 二期臨床試驗(yàn)以每天 50200mg 的劑量治療 28 周，接受最高劑量的病人 HBV DNA 水平下降 ，并且無明顯不良事件發(fā)現(xiàn)； Teblivudine 和 Valtorcitabine 的聯(lián)合應(yīng)用研究已在計(jì)劃中。我們計(jì)劃形成年產(chǎn) 100T 的生產(chǎn)能力；預(yù)計(jì)實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值 3000 萬元，稅利 1000 萬元。蒸餾結(jié)束，加入鹽酸。 、 CMA的合成 將異丙醇和上步所得 5 加入反應(yīng)釜中，再加入異丙醇鋁。滴加結(jié)束，得產(chǎn)物 4。 、 CMK的合成 向反應(yīng)釜中加入氯甲酸乙酯和四氫呋喃，攪拌降溫。加流畢，冷卻，加入亞硝酸鈉固體，攪拌至溶解。 C1 2 345 6 、工藝過程 、 BOCP的合成 向反應(yīng)釜中加入水，啟動(dòng)攪拌后加入氫氧化鈉，攪拌溶解后加入苯丙氨酸，控制溫度向反應(yīng)體系中滴加（ Boc） 20；滴加結(jié)束保溫反應(yīng)一定時(shí)間后停止反應(yīng)；將料液轉(zhuǎn)移至另一反應(yīng)釜中，加入乙酸 乙酯萃??；然后用鹽酸酸化，分取有機(jī)層，水層用乙酸乙酯提取二次；合并有機(jī)層，用水洗至 PH 呈中性后徹底分去水層，過濾，濾液濃縮至干，得油狀物；加入石油醚，攪拌結(jié)晶；過濾，固體烘干得類白色結(jié)晶固體 2。 C C H 2 N 2+ +H C lH 2 S O 4 0 176。 CMA 作為兩個(gè)藥物的重要和關(guān)鍵中間體，在國內(nèi)還沒有企業(yè)工業(yè)化生產(chǎn)，而國外制藥公司已經(jīng)在向中國尋找采購市場，預(yù)計(jì)全球年需求量將達(dá)到 960T 左右，我們于 2020 年完成小試工作， 2020 年完成中試工作，我們將計(jì)劃建成年產(chǎn) 20T 的生產(chǎn)規(guī)模，目前市場上每噸銷售價(jià)大約在 200 萬元左右。 江西藥業(yè)有限公司 新建年產(chǎn) CMA20噸、白黎蘆醇 20噸等項(xiàng)目工程 可 行 性 研 究 報(bào) 告 目 錄 項(xiàng)目概況 產(chǎn)品介紹 三廢及處理 投資 經(jīng)濟(jì)效益及社會效益分析 項(xiàng)目概況： 江西藥業(yè)有限公司是由江西諾維醫(yī)藥化工有限公司與升達(dá)國際集團(tuán)合資成立的一家醫(yī)藥化工企業(yè)，該企業(yè)專門從事醫(yī)藥化工產(chǎn)品的研發(fā)、生產(chǎn)和銷售，升達(dá)國際集團(tuán)在上海設(shè)有專門的研發(fā)機(jī)構(gòu)，在國外與許多大的制藥公司如輝瑞、諾華等有著密切的合作關(guān)系，專門從事醫(yī)藥產(chǎn)品及中間體的研發(fā)和銷售 工作；該公司同江西諾維醫(yī)藥化工有限公司多次協(xié)商，計(jì)劃在國內(nèi)新建一家合資企業(yè)，我們經(jīng)過多次考察，決定在江西省奉新縣工業(yè)園區(qū)征地 50 畝，建立一家生產(chǎn)醫(yī)藥化工中間體和醫(yī)藥原料藥的醫(yī)藥化工企業(yè)，該企業(yè)位于奉新縣工業(yè)園區(qū)西北，周圍無居民區(qū)等民用生活設(shè)施，目前規(guī)劃工廠自建廢水廢氣處理站，達(dá)標(biāo)后，廢氣直接排放，廢水并入該園區(qū)的地下管網(wǎng)，最后排入潦河；公司計(jì)劃用 35 年時(shí)間投資 5000 萬元，新建年產(chǎn) CMA20噸等產(chǎn)品，建成投產(chǎn)后，預(yù)計(jì)產(chǎn)值可達(dá) 23 億人民幣，稅利可達(dá) 5000萬元以上。投產(chǎn)后將實(shí)現(xiàn)年產(chǎn)值 4000 萬元，稅利 600萬元。 C 、 CMA制備 H 2 N C O O HP hB o c H N C O O HP hB o c H NP hOO O E tOB o c H NP hON 2 B o c H NP hOC lB o c H NP hO HC lB o c 2 ON a O Hr tC l C O O E tN M MT H F? 5 176。 、前體合成 反應(yīng)釜中加入甲胺水溶液，開啟攪拌降溫。在另一反應(yīng)釜中，將濃硫酸緩慢加入到水中，配成硫酸水溶液并降溫備用。得四氫呋喃，氯甲酸乙酯溶液，向溶解釜中加入四氫呋喃和 2，攪拌下加入催化劑NMM，使其完全溶解，得四氫呋喃 NBocL 苯丙氨酸溶液，將四氫呋喃 NBocL苯丙氨酸溶液滴入四氫呋喃 — 氯甲酸乙酯溶液的反應(yīng)釜中。再滴加濃鹽酸，滴加結(jié)束，保溫反應(yīng)，用 TLC 跟蹤至產(chǎn)物 4 消失。攪拌保溫反應(yīng)，用 HPLC 跟蹤至原料消失。過濾，水洗至中性，得粗品 CMA。 、工藝介紹 、反應(yīng)方程式 （ 1）縮環(huán)反應(yīng) N NH 2H 2+ COH 2 N NH 2N NO+ NH 3N a O HHOOH ⑵、甲基化反應(yīng) ONN+ CH HOONNH C O O H 、工藝過程 縮環(huán)反應(yīng)（ PU 制備） 在 1000L 反應(yīng)釜中加入尿素、 1， 3 丙二胺、乙二醇和氫氧化鈉，啟動(dòng)攪拌。 因此，作為抗 HCV 藥 Valtorcitabine 的中間體，反式 14二溴2丁烯的用量必將逐漸步增加，而且 Novartis 制藥公司已經(jīng)同我們合作，同意將抗 HCV 藥 Valtorcitabine 的中間體 —— 反式 1， 4二溴 1丁烯放在我公司生產(chǎn)，我們計(jì)劃建成年產(chǎn) 100T 的生產(chǎn)能力，現(xiàn)在市場上銷售價(jià)格每噸 15 萬元左右，建成投產(chǎn)后，該產(chǎn)品年產(chǎn)值將達(dá)到 1500 萬元，實(shí)現(xiàn)稅利 400 萬元。 CAS 登記號： 73963425 結(jié)構(gòu)式： 分子式： C11H19N4C1 分子量： 外觀：白色針狀晶體 含量： % 熔點(diǎn)： 4850℃ 該產(chǎn)品是西洛他唑的中間體，而西洛他唑在臨床上有以下幾種用途： （ 1）治療間歇性跛行的新藥 （ 2）可以預(yù)防 II 型糖尿病 （ 3）西洛他唑介入治療冠心病 根據(jù)西洛他唑的用途和市場前景可以看出，其中間體市場前景巨大，具市場調(diào)查來看，緊日本和韓國每年就有 50T 左右的進(jìn)口需求，而該產(chǎn)品目前在市場上的銷售價(jià)格為 7080 萬元 /T，因此緊日本和韓國就有 4000 萬左右的市場，而我們與上海研究所開發(fā)的該產(chǎn)品無論 是成本上還是質(zhì)量上來說都是國際上最先進(jìn)的，并且該產(chǎn)品已經(jīng)通過中試，能夠穩(wěn)定的生產(chǎn)。 、苯酯產(chǎn)品介紹 、產(chǎn)品名稱和市場前景 苯酯中文名稱苯巴比妥酯、 2氰基 2苯基丁酸甲酯、 2氰基 2乙基苯乙酸甲酯 結(jié)構(gòu)式： CNC O C H 3O 分子式： C12H13NO2 分子量： 外觀：無色至淡黃色透明液體 含量： %以上 熔點(diǎn)： 2931℃ 苯酯為抗精神類藥物苯巴比妥的關(guān)鍵和重要中間體，苯巴比妥是抗癲癇、鎮(zhèn)靜催眠藥，由拜爾（ Bayer）公司首先研制成功，并以 Luminal的商品名投 放市場，第二次世界大戰(zhàn)后市場需求急劇增加，對全身強(qiáng)直一職攣發(fā)作及癲癇持續(xù)狀態(tài)療效最好，對部分復(fù)雜型精神運(yùn)動(dòng)型發(fā)作的療效次之，對失神性發(fā)作的療效不好。 、工藝介紹 、合成路線 （ 1）縮合反應(yīng) CN+ C OOOCH 3CH 3CH 3 O N a CNOC O C H 3Na ⑵、乙基化反應(yīng) NaCOCH 3OCN+ C 2 H 5 BrCH 3 OH CNOCOCH 3 、工藝過程 、縮合工序 在干燥的縮合釜里打入甲醇鈉，進(jìn)行減壓濃縮，濃縮至干后往縮合釜內(nèi)打入甲苯，加入苯乙腈和碳酸二甲酯，加畢邊反應(yīng)邊收取甲醇，當(dāng)釜內(nèi)甲醇收完畢時(shí)停止分餾，用冷卻水降溫，當(dāng)釜溫降到室溫時(shí)關(guān)冷卻水，放料，濾餅用甲苯淋洗，然后抽干。 因此，作為 EKB569 的關(guān)鍵和重要中間體，也必將具有廣泛的市場發(fā)展?jié)摿Α? 還原反應(yīng) 往釜中投入醚化物，投入催化劑 Pd/C，用氮?dú)庵脫Q反應(yīng)釜，用泵打入 THF，再用氮?dú)庵脫Q兩次，置換完畢開始通氫，控制通氫速度，至到反應(yīng)完全后停止通氫，反應(yīng)完畢，抽濾；將還原液抽濾到濃縮釜中，濾除 Pd/C，濾液濃縮，濃縮干后打入甲苯，在濃縮至干，濃縮畢加入甲苯，室溫?cái)嚢韬髠溆谩? 別名：芪三酚 英文名稱： Resveratrol 結(jié)構(gòu)式： OHHOHO 分子式： C14H1203 分子量： 外觀：白色至淡黃色結(jié)晶 含量：≥ % 熔點(diǎn)： 256~258℃ 白黎蘆醇產(chǎn)生于葡萄葉表皮和漿果皮中，是植株對真菌病害感染反應(yīng)的結(jié)果，它以游離態(tài)（順式－、反式－）和糖苷結(jié)合態(tài)（順式－、反式－）兩種形式存在，且均具有抗氧化效能，是葡萄中的重要的植物抗毒素，白黎蘆醇能夠阻止低密脂蛋白的氧化，因而具有潛在的防心血管疾病，防癌、抗病及免疫調(diào)節(jié)作用。 3， 5， 4/三甲氧基二苯乙烯的合成 將亞磷酸三乙酯加入反應(yīng)釜中，投入 3， 5二甲氧基溴芐，然后攪拌反應(yīng)，反應(yīng)畢，減壓蒸除過量的亞磷酸三乙酯，蒸畢加入 DMF、甲醇鈉、茴香醛，加畢進(jìn)行縮合反應(yīng)，反應(yīng)畢加入冰水，然后過濾水洗，得 3， 5， 4/三甲氧基二苯乙烯中間體。 作為該藥的中間體， 1， 2， 4三氟苯也將具有巨大的市場前景，因此開發(fā)和上馬該產(chǎn)品，目前試制工作已完成計(jì)劃形成年產(chǎn) 100 噸的生產(chǎn)能力，實(shí)現(xiàn)產(chǎn)值 1500 萬元，稅制 300 萬元 、工藝介紹 反應(yīng)方程式： N H 2FFN 2 B F 4FFFFFt B u N OB F 3 E t 2 O