【正文】 并預(yù)測復(fù)合物結(jié)構(gòu)的操作過程 三維結(jié)構(gòu)搜尋 對接 ? 定義：將小分子配體放臵于受體的活性位點(diǎn)處，并尋找其合理的取向和構(gòu)象，使得配體與受體的形狀和相互作用的匹配最佳 ? 應(yīng)用：從小分子數(shù)據(jù)庫中搜尋與受體大分子有較好親和力的小分子，進(jìn)行藥理測試，從中發(fā)現(xiàn)新的先導(dǎo)化合物 ? 軟件： DOCK， Docking， AutoDock，F(xiàn)lexX， FlexiDock 對接的方法 ?手工對接 根據(jù)操作者的經(jīng)驗(yàn)，在計(jì)算機(jī)上通過顯示的圖像從不同方向作受體和藥物的分子對接，然后經(jīng)能量優(yōu)化得到復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，如 InsightII中的 Docking模塊 ?自動(dòng)對接 先在受體上找出結(jié)合腔，確定其表面，再將配體臵于結(jié)合腔中，根據(jù)受體受點(diǎn)與藥物性質(zhì)和形狀的互補(bǔ)性，調(diào)整受體受點(diǎn)或藥物的構(gòu)象，計(jì)算對接時(shí)各個(gè)取向的受體－藥物相互作用能，進(jìn)行分子動(dòng)力學(xué)模擬，求得復(fù)合物的全局最優(yōu)結(jié)合構(gòu)象，即得到最佳的對接 三維結(jié)構(gòu)搜尋的基本要素 ?三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫（ MDDR3D, NCI、 ACD3D） ?合理的搜尋標(biāo)準(zhǔn) 受體結(jié)構(gòu)已知，直接根據(jù)受體受點(diǎn)的性質(zhì)和形狀反推出互補(bǔ)性配基的特征結(jié)構(gòu)和空間關(guān)系，以此定義提問結(jié)構(gòu)； 受體結(jié)構(gòu)未知，可根據(jù)一組活性配基的藥效基團(tuán)模式圖或 3DQSAR分析來定義詢問條件（ 間接藥物設(shè)計(jì) ） ?搜尋方法 ? 該詢問條件從 29個(gè) ACE抑制活性類似物中得到，集中了這些化合物共同的理化性質(zhì)和空間特征，以此搜尋 庫，發(fā)現(xiàn) 96個(gè)命中結(jié)構(gòu)，藥理試驗(yàn)證明這些化合物具有良好的ACE抑制活性，說明圖 64的搜尋標(biāo)準(zhǔn)是合理的 搜尋方法 三維幾何搜尋－－－ 對符合三維幾何限制條件的化合物進(jìn)行打分，如DOCK， FlexX 三維相似性搜尋－－－ 分子不需要與受體受點(diǎn)相匹配，只要相似即可，相似性指數(shù)（較新） 柔性構(gòu)象搜尋－－ 誘導(dǎo)契合，低能構(gòu)象，初篩、精篩，如 AutoDOCK 大分子三維結(jié)構(gòu)搜尋－－－ 主要是蛋白質(zhì)，處于起步階段。 合成方法和轉(zhuǎn)化數(shù)據(jù)庫 化學(xué)反應(yīng)信息庫 是 MDL最早的有機(jī)合成反應(yīng)數(shù)據(jù)庫。 3800 64 CPUs Visualization Data Array Superputers Workstations fuel 計(jì)算機(jī)的軟件基礎(chǔ) ? Tripos（ 軟件基本運(yùn)行平臺(tái)，包括分子力學(xué)計(jì)算、分子構(gòu)建等基本功能） ? Dynamics（ 分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算工具） ? QSAR with CoMFA（ 定量構(gòu)效關(guān)系研究工具） ? DISCOtech（ 活性官能團(tuán)預(yù)測，即分析計(jì)算一系列化合物可能的藥效基團(tuán)） ? MOLCAD（ 分子表面性質(zhì)顯示工具） SYBYL Graphics window Text port MOLCAD ? Genefold （用同源模建結(jié)合“ riverse folding” 及 “ threading” 方法預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)） ? Composer（蛋白質(zhì)同源模建工具） ? FlexX（具有快速將配體柔性對接到活性位點(diǎn)的功能） ? Cscore（提供了評價(jià)配體 – 受體之間相互作用的多種方法 ) ? SiteID（分析和觀察生物大分子內(nèi)部及表面結(jié)合位點(diǎn)的工具） ? ProTable（分析評價(jià)蛋白三級(jí)結(jié)構(gòu)的工具） ? LeapFrog（全新藥物設(shè)計(jì)工具） ? CONCORD（化合物二維結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)的工具 ) ? VolSurf（吸收、代謝、分布預(yù)測工具） siteID Dihydrofolate Reductase with MTX ligand GROMACS ? QM/MD simulation dodecahedron 5089 water molecules (SPC) 6 Na+ ions with one protein molecule 藥物的化學(xué)信息計(jì)算機(jī)基礎(chǔ) 三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 實(shí)驗(yàn)測定數(shù)據(jù)－－ X射線晶體學(xué)和 NMR等 理論計(jì)算數(shù)據(jù)－－分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)優(yōu)化，耗時(shí)長 軟件直接將二維轉(zhuǎn)化為三維結(jié)構(gòu)，如 SYBYL開發(fā)的 CONCORD ? 三維結(jié)構(gòu)的來源：商業(yè)數(shù)據(jù)庫和法人數(shù)據(jù)庫 ? 主要的商業(yè)數(shù)據(jù)庫提供商： CAS， Daylight， MDL MDL數(shù)據(jù)庫簡介 生物活性數(shù)據(jù)庫 MDL藥物數(shù)據(jù)報(bào)道數(shù)據(jù)庫 （ MDDR, MDDR3D） 綜合了大約 70,000種候選藥物的結(jié)構(gòu)、生物活性、專利和版權(quán)信息及參考文獻(xiàn) 綜合醫(yī)藥化學(xué)三維結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫 （ CMC3D） 含有 6,700多種化合物，包括它們的二維結(jié)構(gòu)、三維模型以及重要的生化特征。－－能量參數(shù) 比較分子力場分析法（ CoMFA） 藥物分子與受體之間的可逆相互作用主要是通過非共價(jià)結(jié)合，如范德華作用、靜電作用、氫鍵作用和疏水作用等實(shí)現(xiàn)的。 如蛋白質(zhì)大分子，為柔性結(jié)構(gòu)，可通過自身的變化，開啟或關(guān)閉與其他分子結(jié)合的部位，從而產(chǎn)生一系列的生物效應(yīng)。 重大突破： 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)將合理藥物設(shè)計(jì)的思路與方法計(jì)算機(jī)化，綜合和借助多學(xué)科的先進(jìn)技術(shù)、方法和成果，為合理藥物設(shè)計(jì)提供強(qiáng)有力的基本工具和手段，離開計(jì)算機(jī)的輔助，合理藥物設(shè)計(jì)是寸步難行的 。 第一節(jié) 計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)概述 ?ComputerAided Drug Design（ CADD） ?CADD是近年來發(fā)展起來的研究與開發(fā)新藥的一種嶄新技術(shù)，以數(shù)學(xué)、藥物化學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、分子藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)化學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)等學(xué)科為基礎(chǔ)，以量子化學(xué)、分子力學(xué)和分子動(dòng)力學(xué)等為理論依據(jù)，借助計(jì)算機(jī)數(shù)值計(jì)算和邏輯判斷、數(shù)據(jù)庫、圖形學(xué)、人工智能等處理技術(shù)，進(jìn)行合理的藥物設(shè)計(jì)。 鑰鎖模型 －－－剛性結(jié)構(gòu) ? 藥物和受體相互作用的因素： ? 疏水鍵、靜電引力、氫鍵和螯合鍵－－主要結(jié)合力 ? 靜電斥力和立體位阻使藥物和受體相互排斥 ? 蛋白質(zhì)所固有的三維結(jié)構(gòu)，決定這些力的結(jié)合方式和結(jié)合能力 ? 蛋白質(zhì)分子中氨基酸殘基維系著活性部位的特異性排列，盡管只有少數(shù)的氨基酸參與特異性結(jié)合，但是遠(yuǎn)離受點(diǎn)的基團(tuán)在決定空間結(jié)構(gòu)中也起一定的作用 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性的關(guān)系（ SAR） ? 概念： 構(gòu)效關(guān)系（ SAR): 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和生物活性之間的關(guān)系－－－藥物設(shè)計(jì)學(xué)的基礎(chǔ) 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué) －－生物活性的變化使生物系統(tǒng)的狀態(tài)發(fā)生改變 藥物代謝動(dòng)力學(xué) －－藥物在生物系統(tǒng)內(nèi)發(fā)生的位臵上和分子結(jié)構(gòu)上的變化 ? 目的： 獲得藥物