【正文】 定），隨機(jī)數(shù)字表法或病例隨機(jī)分配卡法等。隨機(jī)分配表必須有可以重新產(chǎn)生的能力。隨機(jī)化的意義者，避免有意無意夸大或縮小組間差別而使試驗(yàn)結(jié)果產(chǎn)生偏差；抽樣研究的理論和統(tǒng)計(jì)分析方法都以隨機(jī)化為基礎(chǔ)的，要求研究設(shè)計(jì)必須遵循的原則。 （ 5） 臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)全體人員的培訓(xùn)教材。其作用包括以下幾個(gè)方面： （ 1） 統(tǒng)一臨床試驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，使不同中心和部門實(shí)施統(tǒng)一試驗(yàn)時(shí)的方法或操作、管理制度規(guī)范化，這樣就可以盡量減少由于操作方法上的差異帶來的誤差，增加不同中心和部門研究工作之間的可比性。 “ 基地”是舊稱，涵蓋內(nèi)容廣，以前包括高等醫(yī)學(xué)專校，有的“藥物臨床試驗(yàn)基地就直接掛牌在高校中；根據(jù)新頒布的《藥品管理法》，明確指出藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)是指醫(yī)療機(jī)構(gòu)，高校只能參加到醫(yī)院中。在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)（注意罕見的不良反應(yīng)）。 III 期臨床試驗(yàn)：擴(kuò)大的多中心臨床試驗(yàn)。試驗(yàn)對象為健康人，試驗(yàn)組例數(shù) 2030 例。 5 3． 新藥的臨床試驗(yàn)如何分期？各期 分別需多少例數(shù)？ 新藥的臨床研究包括臨床試驗(yàn)和生物等效性試驗(yàn)。 （ 8）改變國內(nèi)已上市銷售藥品給藥途徑的制劑。 （ 4）未在國內(nèi)上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑。 （ 6）已有國家藥品標(biāo)準(zhǔn)的原料藥或者制劑。 （ 2）改變給藥途徑且尚未在國內(nèi)外上市銷售的制劑。 （ Investigational Product） :用于臨床試驗(yàn)中的試驗(yàn)藥物、對照藥物或安慰劑。研究者需向受試者說明試驗(yàn)性質(zhì)、試驗(yàn)?zāi)康?、可能的受益和風(fēng)險(xiǎn)、可供選用的其它治療方法以及符合《赫爾辛基宣言》規(guī)定的受試者的權(quán)利和義務(wù)等，使受試者充分了解后表達(dá)其同意。生物利用度可分絕對生物利用度和相對生物利用度。 2 （ Serious Adverse Event） :臨床試驗(yàn)過程中發(fā)生的需住院治療、延長住院時(shí)間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件。 9. 視察（ Inspection） : 藥品監(jiān)督管理部門對一項(xiàng)臨床試驗(yàn)的有關(guān)文件、設(shè)施、記錄和其它方面進(jìn)行官方審閱，視察可以在試驗(yàn)單位，中辦者所在地或合同研究組織所在地進(jìn)行。研究者必須經(jīng)過資格審查，具有臨床試驗(yàn)的專業(yè)特長、資格和能力。方案必須由參加試驗(yàn)的主要研究者、研究機(jī)構(gòu)和申辦者簽 章并注明日期。 1 GCP 知識學(xué)習(xí)要點(diǎn) 一、 名詞解釋： 1. 臨床試驗(yàn) ( Clinical Trial): 指任何在人體（病人或健康志愿者）進(jìn)行藥物的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗(yàn)藥物的作用、不良反應(yīng)及 /或試驗(yàn)藥物的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗(yàn)藥物的療效與安全性。試驗(yàn)方案報(bào)倫理委員會審批同意后方可實(shí)施。 6. 協(xié)調(diào)研究者（ Coordinating Investigator） : 在多中心臨床試驗(yàn)中負(fù)責(zé)協(xié)調(diào)參加各中心研究者工作的一名研究者。 （ Adverse Event） :病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一 定與治療有因果關(guān)系。 （ Standard Operating Procedure, Sop） :為有效實(shí)施和完成某一臨床試驗(yàn)中每項(xiàng)工作所擬定的標(biāo)準(zhǔn)和詳細(xì)的書面規(guī)程。 生物利用度另一個(gè)含義即藥物進(jìn)入全身循環(huán)的速度，通常用 T max 表示，生物利用度比較試驗(yàn)例數(shù) 1824例。 （ Ethics Committee） : 由醫(yī) 學(xué)專業(yè)人員、法律專家及非醫(yī)務(wù)人員組成的獨(dú)立組織，其職責(zé)為核查臨床試驗(yàn)方案及附件是否合乎道德，并為之提供公眾保證，確保受試者安全、健康和權(quán)益受到保護(hù)。 （ Contract Research Organization, CRO） : 一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。 （ 3）已 在國內(nèi)外上市銷售但尚未在國內(nèi)上市銷售的藥品： ①已在國外上市銷售的原料藥及其制劑； ②已在國外上市銷售的復(fù)方制劑； ③改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。 2． 中藥（新藥）如何分類？ （ 1）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及期制劑。 （ 5）未在國內(nèi)上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑。 （ 9）改變國內(nèi)已上市銷售藥品劑型的制劑。 新藥的臨床試驗(yàn)分為 I 、 II、 III、 IV期。 II 期臨床試驗(yàn)：隨機(jī)盲法對照臨床試驗(yàn)。應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則，進(jìn)一步評價(jià)新藥的有效性、安全性 。試驗(yàn)對象為病人，試驗(yàn)組例數(shù)不少于 2020 例。 5． 藥物臨床試驗(yàn)中應(yīng)遵循哪些原則？ 倫理原則、科學(xué)原則、法律法規(guī) 6． GCP 核心是什么？ 核心是保證藥物臨床試驗(yàn)過程規(guī)范，結(jié)果科學(xué)可靠，保護(hù)受試者的權(quán)益并保障其安全。 （ 2） 規(guī)范各部門及各級各類人員職責(zé)，使其各負(fù)其責(zé)，互相銜接，默契配合，防止差錯(cuò)，確保臨床試驗(yàn)順利進(jìn)行。 8． 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則？ 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的基本原則是必須遵循對照、隨機(jī)和重復(fù)的原則，這些原則是減少臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)偏倚的基本保障。具體實(shí)施： 臨床試驗(yàn)中可采用分層、區(qū)組隨機(jī)化方法。也即當(dāng)產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)的初值、分層、區(qū)組決定后能使這組隨機(jī)數(shù)重新產(chǎn)生。優(yōu)點(diǎn)是設(shè)計(jì)和統(tǒng)計(jì)分析比較簡單，缺點(diǎn)主要是試驗(yàn)效率較低，只能分析一個(gè)因素。 （ 3） 區(qū)組隨機(jī)（ blocked randomization） : 在進(jìn) 行多組比較時(shí)常用此方法。隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)把條件一致或相近的研究對象編入同一區(qū)組并隨機(jī)分配于各處理組，使各處理組之間可比性更強(qiáng)，在最后的統(tǒng)計(jì)分析中由于消除了各區(qū)組間不同條件產(chǎn)生的影響，因而隨機(jī)誤差小 ，研究的效率較高。如醫(yī)師認(rèn)為療效隨性而變化，可將患者分為男女兩層，然后在各層中隨機(jī)分組。 ? 總例數(shù)。 ? 處理組數(shù)：即試驗(yàn)組和對照組組數(shù)。 ? 處理組隨機(jī)編碼規(guī)定。 12． 為什么要設(shè)盲？什么叫雙盲和雙模擬？ 設(shè)盲是為了控制臨床試驗(yàn)的過程中和結(jié)果解釋時(shí)產(chǎn)生偏倚的措施之一，這些偏倚可能來自于多個(gè)方面，如：由于對治療的了解而 對受試者的篩選分組、受試者對治療的態(tài)度、研究者對安全有效性的評價(jià)、對脫落的處理以及在結(jié)果分析中剔除數(shù)據(jù)等。 一級揭盲 SOP: ? 揭盲人員：申辦者和研究負(fù)責(zé)單位保存盲底人員。 ? 一級盲底及揭盲記錄資料歸檔。宣布將 A、 B、 C 等各組所代表的相應(yīng)試驗(yàn)組成或?qū)φ战M。 14． 藥物臨床試驗(yàn)中為什么要設(shè)立對照組？ 對照組是指與試驗(yàn)組處于同樣條件下的一組受試者，對照組和試驗(yàn)組的唯一區(qū)別試試驗(yàn)組接受試驗(yàn)藥治療，對照組接受對照藥的治療，而兩組的其它條件如試驗(yàn)入選條件一致，試驗(yàn)進(jìn)行中保持條件一致，設(shè)立對照組的主要目的是判斷受試者治療前后的 變化是試驗(yàn)藥物，而不是其它因素（如病情的自然發(fā)展或受試者機(jī)體內(nèi)環(huán)境變化）引起的。 ? 避孕藥 I 期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)按照本辦法的規(guī)定進(jìn)行： II 期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少 100對 6個(gè)月經(jīng)周期的隨機(jī)對照試驗(yàn)： III 期 臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)完成至少 1000 例 12個(gè)月經(jīng)周期的開放試驗(yàn)： IV 期臨床試驗(yàn)應(yīng)當(dāng)充分考慮該類藥品的可變因素，完成足夠樣本量的研究工作。 16. 如何保證重現(xiàn)性？ 主要指實(shí)驗(yàn)室的數(shù)據(jù)重現(xiàn)性、藥物有效性的重現(xiàn)性，首先必須要有足夠的樣本含量，其次必須做好數(shù)據(jù)的管理與質(zhì)量控制。 （ 3） 與申辦者討論并設(shè)計(jì)臨床實(shí)驗(yàn)方案及試驗(yàn)中所用的各種文件和記錄表格。 （ 7） 與申辦者簽訂合同。 （ 2） 入選受試者簽署知情同意書。 （ 5） 研究者與各個(gè)參加單位保持經(jīng)常聯(lián)系，掌握臨床試驗(yàn)進(jìn)度和進(jìn)展情況，協(xié)助解決試驗(yàn)中的各種問題，并做好記錄。 （ 9） 臨床試驗(yàn)過程中如藥政管理局部門對有關(guān)法規(guī)有補(bǔ)充意見時(shí)，應(yīng)及時(shí)對試驗(yàn)方案做相應(yīng)修改，并向倫理委員會報(bào)告。 （ 2） 收齊所有資料，由試驗(yàn)負(fù)責(zé)人及監(jiān)查員審核后簽字。 （ 6） 對療效做出評價(jià)，對不良事件或嚴(yán)重不良事件作出評估和說明，并對使用藥品的安全性作出評價(jià)。 18. 試驗(yàn)開始前應(yīng)需要對申辦者什么資料進(jìn)行審核 ？ 臨床試驗(yàn)開始前，機(jī)構(gòu)應(yīng)審核申辦者提交的下列資料是否齊全： ? 國家食品藥品監(jiān)督管理局的臨床研究批件 ? 企業(yè)法人營業(yè)執(zhí)照復(fù)印件，藥品生產(chǎn)企業(yè)合格證復(fù)印件 ? 聯(lián)系人的法人委托書原件，聯(lián)系人身份證或 /和工作證復(fù)印件 ? 試驗(yàn)藥物臨床前實(shí)驗(yàn)室資料（全套） ? 研究者手冊 ? 臨床試驗(yàn)方案及其修正案 ? 研究病歷或 /和 CRF ? 知情同意書 ? 研究者履歷及相關(guān)文件 ? 倫理委員會批件，倫理委員會成員簽到表 ? 臨床試驗(yàn)有關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測正常值范圍表 ? 醫(yī)學(xué)或?qū)嶒?yàn)室操作質(zhì)控證明 ? 試驗(yàn)用藥品與試驗(yàn)相關(guān)物資的驗(yàn)收單 ? 試驗(yàn)藥物的藥檢證明 ? 緊急破盲信封（臨時(shí)保存， 試驗(yàn)結(jié)束時(shí)歸還申辦者） 19. CRO 的作用是什么？ CRO（合同研究組織）是一種學(xué)術(shù)性或商業(yè)性的科學(xué)機(jī)構(gòu)。 作為國家藥物臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在藥物臨床試驗(yàn)的過程中，必須充分保證每個(gè)受試者的 13 個(gè)人權(quán)益，確保受試者的權(quán)益、安全和健康高于對科學(xué)和社會利益的考慮。 倫理委員會對臨床試驗(yàn)方案的審查意見應(yīng)在討論后以投票方式做出決定，參與該臨床試驗(yàn)的委員應(yīng)當(dāng)回避。 倫理委員會應(yīng)從保障受試者權(quán)益的角度嚴(yán)格按下列各項(xiàng)審議試驗(yàn)方案： ? 研究者的資格、經(jīng)驗(yàn)、是否有充分的時(shí)間參加臨床試驗(yàn)，人員配備及設(shè)備條件等是否符合試驗(yàn)要求； ? 試驗(yàn)方案是否充分考慮了倫理原則，包括研究目的、受試者及其他人員可能遭受的風(fēng)險(xiǎn)和受益及試驗(yàn)設(shè)計(jì)的科學(xué)性； ? 受試者入選的方法，向受試者（或其家屬、監(jiān)護(hù)人、法定代理人）提供有關(guān)本試驗(yàn)的信息資料是否完整易懂，獲取知情同意書的方法是否適當(dāng)； ? 受試者因參加臨床試驗(yàn)而受到損害甚至發(fā)生死亡時(shí)，給 予的治療和 /或保險(xiǎn)措施； ? 對試驗(yàn)方案提出的修正意見是否可接受； ? 定期審查臨床試驗(yàn)進(jìn)行中受試者的風(fēng)險(xiǎn)程度。 ? 申請項(xiàng)目的臨床前整套研究資料。 ? 受試者日記卡和其他問卷表。 所有以前其他倫理委員會或管理機(jī)構(gòu)（無論是在同一地點(diǎn)或其他地點(diǎn)）對申請研究項(xiàng)目的重要決定（包括否定結(jié)論或修改方案）和對方案作修改的說明。 符合試驗(yàn)方案規(guī)定的納入標(biāo)準(zhǔn)者，簽署知情同意書，隨機(jī)入組。②Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗(yàn)； 18～ 65 歲。知情同意書不包含要求或暗示受試者放棄他們獲得賠償權(quán)利的文字，或必須舉證研究者的疏忽或技術(shù)缺陷才能索取免費(fèi)醫(yī)療或賠償。對無能表達(dá)同意的受試者，應(yīng)向其法定代理人提供上述介紹與說明。 — 知情同意過程符合“完全告知”，“充分理解”，“自主選擇”的原則。 通過向可能的受試對象告知信息重復(fù)和解釋，回答他們提出的問題，保證每個(gè)人理解每項(xiàng)程序。 — 給予每個(gè)人足夠的時(shí)間考慮以做出決定，包括同家屬或其他人商量的時(shí)間，研究者獲取他們的知情同意，并在這個(gè)過程中表現(xiàn)出他們的尊嚴(yán)和自主權(quán)的尊重。任何形式的脅迫都使知情同意無效。除非該試驗(yàn)藥物的擬定適應(yīng)證僅限于兒童，并必須征得其法寶監(jiān)護(hù)人簽署的知情同意書；當(dāng)兒童實(shí)際上能做出同意參加研究的決定時(shí)，還必須征得其本人同意。 27．出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書要不要及時(shí)修改？要不要送交倫理委員會再討論？ 出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件后知情同意書需要進(jìn)行及時(shí)修改，將臨床試驗(yàn)新發(fā)現(xiàn)的信息告知受試者，并送交倫理委員會再討論。申辦者負(fù)責(zé)對臨床試驗(yàn)用藥品作適當(dāng)?shù)陌b與標(biāo)簽，并標(biāo)明為臨床試驗(yàn)專用。 18 ? 研究者負(fù) 責(zé)試驗(yàn)用藥物的使用，必須保證所有試驗(yàn)用藥品公用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照試驗(yàn)方案。 ? 試驗(yàn)用藥品的供給、使用、儲藏及剩余藥物的處理過程應(yīng)接受機(jī)構(gòu)辦公室的檢查。 GCP 第五十五條明確規(guī)定：臨床試驗(yàn)用藥品的 使用由研究者負(fù)責(zé)，研究者必須保證所有試驗(yàn)用藥品僅用于該臨床試驗(yàn)的受試者，其課題與用法應(yīng)遵照 試驗(yàn)方案，剩余的藥品退回申辦者，上述過程需由專人負(fù)責(zé)并記錄在案。每次患者就診只能得到足夠一個(gè)治療階段服用的藥品，此處應(yīng)交代每個(gè)階段患者所得藥品的數(shù)量，每次隨訪發(fā)藥時(shí)，觀察藥品管理員應(yīng)及時(shí)填寫藥品發(fā)放登記表，詳實(shí)記錄患者接受、服用和歸還的藥品數(shù)量，用以判斷受試者服藥的依從性。如病情不允許，可在使用相對固定的藥物和劑量情況下，待病情穩(wěn)定后再根據(jù)方案的要求開始臨床試驗(yàn)。來表示藥物消除的快慢。受試者的依從性良好的百分比范圍是： 80%— 120%。對任何脫落病例，研 究者必須在 CRF 表中填寫脫落的原因，一般情況下有 6 種：即不良事件、缺乏療效、違背試驗(yàn)方案（包括依從性差者）、失訪（包括患者自行退出）、被申辦者中止和其他。如果要修改研究病歷記錄的任何數(shù)據(jù)，必須提供有關(guān)證據(jù)，證明該數(shù)據(jù)屬記錄錯(cuò)誤 ，例如年齡的修改必須提供受試者身份證的復(fù)印件，否則修改的源數(shù)據(jù)將有可能被認(rèn)為有告假嫌疑。 ? 對所有不良事件，包括治療前正常、治療后異常而不能以病情惡化解釋的實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，填寫不良事件表并隨訪至恢復(fù)正常。 ? 病 例 報(bào)告表中的數(shù)據(jù)來自源文件一致。 — 只有經(jīng)授權(quán)的研究者或研究協(xié)助人員才能在病例報(bào) 告表上作更正。必須注意，病 例報(bào)告表的任何更正應(yīng)有源文件的記錄予以證實(shí)，否則其真實(shí)性將可能受 到懷疑。 — 研究者完成每例研究觀察后，必須在 3 天內(nèi)將研究病歷交給主要研究者審核， 1周內(nèi)完成電子 CRF 登錄。 41．不良事件與不良反應(yīng)的區(qū) 別？ 不良事件是病人或臨床試驗(yàn)的受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但不一定與治療有因果關(guān)系。確定 不良事件與藥物是否存