【正文】 ” 1000個(gè)氣味受體 蛋白的編碼基因。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 嗅覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 2022年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授于了美國科學(xué)家阿克塞爾和巴克 。 一個(gè)視錐細(xì)胞只表達(dá) 單一的視蛋白 ， 因此一個(gè)視錐細(xì)胞只能對(duì)一種波長(zhǎng)的光敏感 ， 這便是 顏色敏感的分子機(jī)制。離子濃度的改變信號(hào)由視覺神經(jīng)傳至大腦 。當(dāng)配體 （ 如激素 ） 與受體結(jié)合后 ， 由于其構(gòu)象改變 ， 激活 GTP結(jié)合蛋白的 核苷酸交換 反應(yīng) ，GDP→ GTP。 N C TRP結(jié)構(gòu)域 TRP盒 錨蛋白重復(fù)序列 TRPC N C TRPV N C TRPM 成員的 C端均含有一個(gè) TRP盒 （ GluTrpLysPheAlaArg） 和一個(gè)由 25個(gè)氨基酸組成的功能未知的 TRP結(jié)構(gòu)域 ， 但其它 TRP通道 成員一般沒有類似結(jié)構(gòu) 。 受體直接構(gòu)成離子通道 冷熱離子通道 上述的冷熱離子通道屬于 瞬時(shí)受體潛在型TRP超家族 ， 該家族的第一個(gè)成員是在果蠅光子受體細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的 。 受體直接構(gòu)成離子通道 冷熱離子通道 冷熱離子通道能在 低溫 或 薄荷醇 等外界物理或化學(xué)因素的刺激下打開 。 乙酰膽堿受體 由五個(gè)亞基組成 ， 形成配體控制的 Na+通道 。 上述受體迅速循環(huán)機(jī)制一般只用于配體運(yùn)輸 ， 而不發(fā)生信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)作用 。 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體配體雙降解 這一途徑的案例是 表皮生長(zhǎng)因子 受體系統(tǒng) （ EGF） 。 膽固醇從 LDL上釋放出來供細(xì)胞使用 ， LDL則 被送到溶酶體中降解 ， 而 LDL受體則隨微囊泡重新回到 細(xì)胞膜上。 a 翻轉(zhuǎn)作用（糖） 水溶性分子的主動(dòng)運(yùn)輸 糖分子 糖分子 翻轉(zhuǎn)作用 細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞外 細(xì)胞膜 細(xì)胞內(nèi) 細(xì)胞外 2B 水 溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 當(dāng)配體與受體結(jié)合后，胞內(nèi)的 包含素 蛋白分子便結(jié)合在受體附近的胞膜內(nèi)側(cè)，胞膜在包含素的作用下形成微囊泡結(jié)構(gòu)，將配體受體復(fù)合物包裹起來并運(yùn)至靶部位膜（如核膜等）。信號(hào)分子本身不進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，但在其與受體結(jié)合過程中產(chǎn)生的信號(hào)已進(jìn)入胞內(nèi)，并得以倍增，同時(shí)產(chǎn)生出新的信號(hào)分子，后者稱為第二信使和第三信使。 受體 （ Receptor）是指細(xì)胞質(zhì)膜上與配體特異性結(jié)合的靶蛋白分子，有些受體本身還具有酶的催化功能。 細(xì)胞質(zhì)膜對(duì)水溶性的物質(zhì)是不容滲透的 ， 這些物質(zhì)包括離子 、 無機(jī)物 、 多肽等 。過程分子生物學(xué) 5 2 3 4 1 6 基因的表達(dá)與調(diào)控 細(xì)胞通訊的分子機(jī)制 免疫多樣性的分子識(shí)別 胚胎發(fā)育的基因表達(dá)譜 腫瘤發(fā)生的分子機(jī)制 基因組學(xué)與系統(tǒng)生物學(xué) 細(xì)胞通訊的分子機(jī)制 E B C D A F G 細(xì)胞通訊的基本概念 水溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) G蛋白信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TNF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 TGF信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 H PI3K信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 I 細(xì)胞分裂素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 J 信使系統(tǒng)的偶聯(lián)與啟動(dòng) 2A 細(xì)胞通訊的基本概念 外界信號(hào)如何進(jìn)入細(xì)胞 ， 細(xì)胞又如何應(yīng)答 ， 這是分子生物學(xué)的一個(gè)基本命題 ， 正在受到越來越多的重視 。 為了進(jìn)入和影響細(xì)胞 ， 親水性的物質(zhì)或者通過胞飲的方式進(jìn)入細(xì)胞 ， 或者與 定位在細(xì)胞質(zhì)膜上的蛋白質(zhì)發(fā)生相互作用。 2A 細(xì)胞通訊的基本概念 物理擴(kuò)散 ：脂溶性信號(hào)分子（脂溶性激素如甾體激素），可通過簡(jiǎn)單的物理擴(kuò)散作用穿透質(zhì)膜進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，并在細(xì)胞內(nèi)或核內(nèi)與其靶蛋白結(jié)合，發(fā)揮功能，無需細(xì)胞膜專一性受體。 2B 水 溶性物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸 物理傳送 小分子糖類物質(zhì)與細(xì)胞質(zhì)膜上的特異性受體結(jié)合，導(dǎo)致受體蛋白的構(gòu)象發(fā)生改變，變構(gòu)的受體蛋白將糖翻入細(xì)胞內(nèi)。 b 胞飲作用（受體介導(dǎo)的蛋白質(zhì)胞飲） 蛋白質(zhì)分子的胞飲過程 蛋白分子 胞飲作用 微囊泡 包含素 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜 細(xì)胞膜 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體循環(huán)配體降解 配體從 微囊泡 中被釋放到 核內(nèi)體 ， 發(fā)揮功能后 ， 在 溶酶體 中被降解；受體則由微囊泡帶到胞膜上循環(huán)使用 。 受體配體復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞后的命運(yùn) 受體配體雙循環(huán) 鐵傳遞蛋白 受體是這一途徑的一個(gè)經(jīng)典案例 。 表皮生長(zhǎng)因子系一小分子多肽 ， 它與受體復(fù)合物被運(yùn)至核內(nèi)體中 ， EGF發(fā)揮功能后 ， 與其受體 雙雙進(jìn)入溶酶體中被降解。 用于信 號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的受體一般被降解。 乙酰膽堿與 受體結(jié)合后 ， 受體 a亞基 構(gòu)象改變 ， Na+迅速流入細(xì)胞內(nèi) ， 導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外電壓降減小在數(shù)微秒的時(shí)間內(nèi) ， 肌肉細(xì)胞便會(huì)響應(yīng)神經(jīng)細(xì)胞的電壓降脈沖 ， 發(fā)生收縮運(yùn)動(dòng) 。 該離子通道響應(yīng) 15℃ 25℃的溫度范圍 ， 允許 Na+和 Ca2+離子進(jìn)入傳感神經(jīng)元細(xì)胞并使之去極性化 。 哺乳動(dòng)物 TRP離子通道家族各成員之間的序列同源性甚低 。 TRPC通道和TRPV通道的 N端胞質(zhì)功能域中含有 錨蛋白重復(fù)序列 ， 而 TRPC通道和 TRPM通道的 C端含有 Pro豐富區(qū) 。 結(jié)合 GTP的 a亞基 便與核苷酸環(huán)化酶結(jié)合 ， 后者直接啟動(dòng) 離子通道的開關(guān)。 光子促使受體構(gòu)象發(fā)生變化 ， 激活 GTP結(jié)合型蛋白 ， 后者又激活 PDE。 受體通過信號(hào)傳遞控制離子通道 嗅覺系統(tǒng)的信號(hào)傳遞機(jī)制 氣味分子與相應(yīng)的受體結(jié)合 ， 導(dǎo)致其構(gòu)象發(fā)生改變 ， 激活 GTP結(jié)合蛋白 ， 后者激活 腺苷酸環(huán)化酶AC， 由 ATP合成 cAMP。 諾貝爾基金會(huì)為此發(fā)表的聲明說： “ 嗅覺一直是人類感覺中最神秘的一種 。研究表明，每個(gè)嗅覺神經(jīng)細(xì)胞只表 截止到目前為止 ， 阿克塞爾和巴克領(lǐng)導(dǎo)的研究小組共發(fā)現(xiàn)了大約 達(dá)一種氣味受體蛋白，那么如何感應(yīng)上萬種不同的氣味呢？ 2C 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 許多水溶性信號(hào)分子本身不能直接進(jìn)入細(xì)胞 ， 但它們能與相應(yīng)的膜蛋白受體特異性結(jié)合 ， 進(jìn)而在細(xì)胞質(zhì)中引起一系列以 磷酸化 反應(yīng)為主的 級(jí)聯(lián)響應(yīng) ， 最終將信號(hào)傳遞到細(xì)胞核內(nèi) 。 a 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的第一次應(yīng)答反應(yīng) 激活受體自身含有的蛋白激酶活性 這類受體的特征是：跨膜一次 ， 由胞外區(qū) 、 跨膜區(qū) 、 胞內(nèi)區(qū)三部分組成 。 激活受體自身含有的蛋白激酶活性 當(dāng)配體與受體結(jié)合后，受體空間結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，這是蛋白激酶發(fā)揮催化功能的前提條件，共有三種形式的構(gòu)象變化。 激活結(jié)合在細(xì)胞膜內(nèi)側(cè)上的 G蛋白 這些受體的特征是：跨膜七次 （ 7MT） 。 2C 信號(hào)分子的跨膜傳遞 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo) 細(xì)胞外的信號(hào)分子 （ 配體 ） 特異性識(shí)別和結(jié)合細(xì)胞膜上的受體蛋白之后 ， 受體產(chǎn)生第一次應(yīng)答反應(yīng) ， 繼而 便將信號(hào)通過三種方式在胞質(zhì)中傳遞。 信號(hào)通過腳手架蛋白逐次傳遞至細(xì)胞核 在相當(dāng)多的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中 ， 被配體激活的受體將信號(hào)逐次傳遞給下游腳手架蛋白 （ 驛站蛋白 ）構(gòu)成一系列的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 。 以此機(jī)制進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的有： NFAT和 PLC等 信號(hào) 轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑等。 抑制劑釋放作用 運(yùn)載信號(hào)的蛋白激酶在細(xì)胞核外側(cè)使轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 抑制劑復(fù)合物磷酸化 ， 促使其釋放轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 ， 后者再進(jìn)入核內(nèi) 調(diào)控靶基因的表達(dá)。 2D G蛋白 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 根據(jù)序列相似性 ， G蛋白可分為四個(gè)家族： Gs、 Gi/Go、Gq/G1 G12/G13。 然后 ， 各類 G蛋白再通過不同的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑調(diào)控重要的細(xì)胞組分 ， 包括代謝酶類 、 離子通道以及相應(yīng)的轉(zhuǎn)錄機(jī)器 ， 這些細(xì)胞組分的運(yùn)行和反應(yīng)決定了細(xì)胞的行 為和功能，如胚胎發(fā)育、學(xué)習(xí)記憶、穩(wěn)態(tài)建立等。 所有的 G蛋白途徑或刺激或抑制一條或多條由 MAPK介導(dǎo)的分支 途徑。 信號(hào)分子 （ 如腎上腺素和糖原等 ） 與相應(yīng)的受體結(jié)合后 ， 激活 Gs的 a亞基 ， 后者 激活 腺嘌呤核苷酸環(huán)化酶 AC合成 cAMP。 該途徑為 百日咳毒素 所抑制 ， 其機(jī)制是百日咳毒素在 G蛋白 a亞基 C端的區(qū)域內(nèi)使其 ADP核苷?；?， 從而阻止 a 亞基與相應(yīng)的受體相互作用。 Ga則能調(diào)控信號(hào)從 cSrc到 STAT3途徑和 Rap途徑的傳遞 ， 也能 抑制 AC的活性 。 Gq的 a亞基 則能 通過蛋白酪氨酸激酶 PYK2激活轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子 NFkB。 Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的腳手架蛋白 Ras蛋白 Ras蛋白是 原癌基因 ras的表達(dá)產(chǎn)物目前已發(fā)現(xiàn)有幾十種不同的 Ras樣蛋白 ， 根據(jù)其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)可分為三個(gè)主要家族： （ 1） Ras蛋白 ：哺乳細(xì)胞可表達(dá)四種真正的Ras蛋白 ， 分別由基因 Hras、 Nras、 KrasA、 KrasB編碼 ， 這類蛋白主要參與受體酪氨酸激酶的信號(hào)傳遞過程； （ 2） Rho/Rac蛋白 ：由基因 rho和 rac編碼 ， 與 Ras蛋白同源 ， 并介導(dǎo)細(xì)胞骨架的構(gòu)建； （ 3） Rab蛋白 ：由基因 rab編碼 ， 主要與物質(zhì) RasGTP RasGDP GTPGDP交換因子 GEF GTP酶激活蛋白 GAP 無活狀態(tài) 激活狀態(tài) 的跨膜運(yùn)輸有關(guān)。 其成員之一的生長(zhǎng)因子受體結(jié)合蛋白 Grb由自磷酸化的受體蛋白激酶活性 ， 催化其磷酸化而被激活 ， 激活了的 Grb蛋白又去激活 GEF（ SOS） ， 后者使RasGDP轉(zhuǎn)化為 RasGTP因此 SH蛋白是連結(jié)受體與Ras蛋白之間信號(hào)傳遞的重 要分子。 Ras信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中的級(jí)聯(lián)反應(yīng) 絕大多數(shù)生長(zhǎng)因子的受體及部分細(xì)胞因子受體本身具有酪氨酸激酶活性構(gòu)成 酪氨酸激酶受體家族 。 例如 ， Myc與Max形成二聚體 ， 與基因的 DNA順式元件 CACGTG結(jié)合 ， 并激活相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)； Jun與 Fos形成二聚體 AP1， 與基因的佛波醇應(yīng)答元件TGACTCA結(jié)合 ， 并激活相應(yīng)基因的轉(zhuǎn)錄啟動(dòng) 。 a JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的基本構(gòu)成 JAK酪氨酸激酶家族 絕大多數(shù)激活 STAT型的細(xì)胞因子受體不含內(nèi)源性激酶活性這種活性 ， 它們所需的酪氨酸激酶活性由受體接合型的胞質(zhì)蛋白質(zhì) JAK家族成員提供 ， 因此 JAK是不同于受體酪氨酸激酶的另一類激酶 （ Just Another Kinase， JAK） 。 有種遺傳性免疫缺陷癥就是因?yàn)橥蛔兪沟檬荏w 與 JAK相互作用能力喪失或者 JAK激酶活性喪失。 STAT蛋白 在其 C端含有 SH2和 SH3兩個(gè)功能域 ， 而且還有一個(gè)保守的 酪氨酸殘基 位點(diǎn) ， 該位點(diǎn)的磷酸化是 STAT活化的基礎(chǔ) 。 2E JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑 JAKSTAT信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑在真核生物的霉菌 、 線蟲 、 果蠅 、 脊椎動(dòng)物乃至人類中高度保守 ， 而且受到各種內(nèi)源和環(huán)境刺激因素的調(diào)控 ， 從而使得細(xì)胞和組織具有更大的可塑性 。 SH2功能域與受體胞質(zhì)區(qū)中磷酸化了的酪氨酸殘基結(jié)合 ， 然后在自己的酪氨酸殘基上接受磷酸基團(tuán)；磷酸化了的 STAT蛋白從受體上解離下來 ， 或同源或異源形成二聚體 JAKSTAT介導(dǎo)的 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)程序 大多數(shù)的 STAT二聚體能識(shí)別 DNA鏈上 810對(duì)堿基 的反向重復(fù)序列 5’ TTN46AA3’這個(gè)相對(duì)保守 的DNA序列稱為 GAS（ gammainterferon activation sequence） 元件 ， 因?yàn)樗紫仁窃谘芯?