【正文】 三氟乙?；?Tfac）可通過水溶液或甲醇溶液中的 HCl， NH3 或 Ba(OH)2溶液以及甲醇中的 NaBH4 等緩慢脫去。陰極還原：CO2， CH2=CCl2 Cbz(Z) RNHCOOCH2Ph ClCOOCH2Ph HBr/AcOH。氨基和硫醇： 伯胺和仲胺對涉及 NH 鍵的氧化反應(yīng)和取代反應(yīng)是敏感的。H2/Pd Phth NOOR PhthNCOOEt HBr/AcOH。 OA c OA c OA c OO A c+H 3 N1 . T f a c 2 O / P y , 0 0 C, C H 2 C l 2 , 2 0 m i n2 . H B r / A c O H , 0 0 C, C H 2 C l 2 + 3 h , r tOA c OA c OA c OT f a c H NC l B rNNO OM e3 S iM e 3 S i1 .0 . 5 h , 1 4 0 0 C + H 2 O/ M e O H , 1 h , r t OA c OA c OA c ON H 22 . N H 3 / M e O H ,5 d , r t NH NOO 叔丁氧甲酰基（ Boc,tBox）已被廣泛應(yīng)用于肽的合成中，許多氨基酸的 Boc 衍生物是商業(yè)試劑。使用 Zn/AcOH 或電極還原法可以脫去三鹵乙氧甲?；Ｗo(hù)基。脫去芐氧甲酰保護(hù)基最常用的方法是用HBr 溶劑解和 Pd催化下進(jìn)行氫解。脫水后生成對酸穩(wěn)定且易于結(jié)晶的“ Sheehan 惡唑啉酮”，后者也稱為 Ox衍生物。 若使用高分子 鈀催化劑，則產(chǎn)物中的氨基在離去基團(tuán)酰氧基的同一側(cè)，因?yàn)榉磻?yīng)過程中的氨基區(qū)域選擇性的進(jìn)攻中間體 η 3烯丙基配合物中空間位阻較小的位置。 保護(hù)基 保護(hù)后硫醇的結(jié)構(gòu) 脫保護(hù)劑 O OSR1 酸水溶液 PhCH2SCH2Cl Ph3CCl pMeOC6H4CH2OCOCl EtNCO R1SCH2SCH2Ph R1SCPh3 R1SCOOCH2C6H4POMep R1SCONHEt Hg(OAc)2 AgNO3/吡啶甲醇溶液 MeOH Ph8 羧基： 羧基的保護(hù)和脫保護(hù)與上述羥基及氨基的保護(hù)和脫保護(hù)反應(yīng)類似。硅烷基酯對胺和氧化劑是穩(wěn)定的，但乙醇可使其斷裂。鄰硝基苯甲酰甲基衍生物可用紫外光分解。 α，β 不飽和酮發(fā)生縮酮化反應(yīng)的速率比飽和酮慢。位阻大的酮生成縮酮需要在沸騰的無機(jī)酸中進(jìn)行。 FriedelCrafts酰化反應(yīng)、熱的無機(jī)酸以及磺酰氯的氯化反應(yīng)都不影響這個保護(hù)基。 DCC 存在下，它與瞵酸酯縮合，即可對磷酸進(jìn)行保護(hù)。 H O POOOOO HNN HOOP y HH OC N/ D C C , P y , 1 d , r t+ 3 d , r t , ( H 2 O / P y )+ 1 8 h , r t , ( N H 3 / H 2 O ) . p H = 9C eOPOOO O胸 腺 嘧 啶H O脫 保 護(hù) ， 濃 氨 水1 0 0 % , 2 d , r tC l 3 C O H / D C C ( P y ) , 1 d , r tT c eOPOOO O胸 腺 嘧 啶H O脫 保 護(hù) ： Z n C u / 8 0 % A c O H , 5 h , r t或 D M F , 1 h , 5 0 0 C第四章 雜環(huán)和芳烴化合物 藥物中的含氮雜環(huán)化合物和芳烴 芳烴和雜環(huán)化合物能夠在藥物領(lǐng)域 有所應(yīng)用，最主要的原因是它們具有剛性結(jié)構(gòu)、很容易實(shí)現(xiàn)親水性和疏水性的平衡、極易形成氫鍵且偶極距很容易改變。, R C O C H 2 C O R 39。 NN NN N1 , 1 1 , 2 NNN NNN NHN 1 , 3 N HHNO NN NNONNNN HO 1 , 4 N H N HONN1 , 5 N NONO NON1 , 6 OONO 通過一般的步驟就可以合成 1， 2到 1， 6雙官能團(tuán)開鏈化合物，因而可以考慮將它們作為合成三元到七元雜環(huán)化合物的起始原料： 1，2雜環(huán)可以用 1， 2雙官能團(tuán)化合物制備， 如烯烴或 1， 2二溴化物；1， 3雙官能團(tuán)化合物，如 1， 3二溴化物或 1， 3二羰基化合物，可以轉(zhuǎn)化成 1， 3雜環(huán)化合物等。 芳雜環(huán)化合物 （如咪唑、吡咯、吡啶）的結(jié)構(gòu)是熱力學(xué)穩(wěn)定的，所以在酸性或氧化條件下會自發(fā)脫水，含羥基的雜環(huán)容易重排生成內(nèi)酰胺。酰氯生成酰胺的反應(yīng)十分迅速，并且只生成一種環(huán)化產(chǎn)物 。這是由于質(zhì)子化能導(dǎo)致胺的親核性消失，但羰基卻能被質(zhì)子化。 E t O O COE t O O CA m O N O , A c O HE t O O COE t O O C N O HZ n / 乙 酰 丙 酮( N H 4 O A c / A c O H )NHE t O O COE t O O C 1． 氨基化合物可以使單羰基或二羰基化合物，但另一個化合物必須是 1， 3二羰基化合物。 3． 產(chǎn)率很少超過 60%，因 為幾種中間體可能發(fā)生不同的反應(yīng)，所以在這些復(fù)雜的反應(yīng)中會發(fā)現(xiàn)一些副產(chǎn)物。只有在 R2 不含烯醇化氫的情況下才會實(shí)現(xiàn)反應(yīng)的區(qū)域選擇性，否則會得到兩種吲哚的同分異構(gòu)體。 1， 3偶極化合物以 [2+3]環(huán)加成方式與多鍵（如：C=C、 C C 、 C=O）發(fā)生加成反應(yīng)，生成五元環(huán)化合物。通過手性主體與氧化物鍵合可以進(jìn)行這種雜環(huán)化合物與Michael 雙鍵的立體選擇性加成反應(yīng)。烷基化試劑和羰基化合物可以進(jìn)攻由二異丙基胺基鋰 生成的手性烯醇化物的 Re 側(cè)面（相對于叔丁基來說是順式的）。 H N C O O HM e 3 C C H O , C F 3 C O O H戊 烷 ， 2 d , 共 沸 蒸 餾 NO OB u tHH+ L i N P r 2 i , + B r( T H F / 己 烷 ） ， 2 h , 7 8 0 C 至 3 0 0 CNO OB u tH M e O N H L i( T H F / 己 烷 ) 1 . 5 h , 7 8 0 CH NHNOO M e 烷基 疊氮化物在加熱或光照條件下會分解生成氮烯，氮烯也可經(jīng)過 1+2 環(huán)加成反應(yīng)生成環(huán)張力很大的環(huán)氮乙烯。 起始反應(yīng)中的芐基陰離子或鹵化物是關(guān)鍵的合成子。 N 2O HNNH C N C O O M eB z I N M e 3 O H二 惡 烷 ， 1 h , 7 5 9 0 0 CN C C O O M e 1 . K O H / M e O H . 1 h ,加 熱 ， N 2 2 . H 2 S O 4 /A c O H , 1 0 m i n , 1 0 0 0 CHN OO 羧基和氨基磺酸基等吸電子基能夠增強(qiáng)苯環(huán)的活性，發(fā)生親核取代反應(yīng)。含氮化合物常用于燃料的合成，但在藥物合成中也有少量的應(yīng)用。 DMF 常作溶劑和甲酰化試劑，而且會釋放出氨。 N H 2N H 2OE t O O C C lO E tE t OH 2 NH 2 N O1 . 0 . 5 h , 1 1 0 0 C2 . a p K O H , 2 m i n5 0 0 CH NNH NHHNOOO1 . H C O N H 2 , 3 . 5 hh e a t C O 2 N H 32 . M e 2 S O 4 ( a pN a O H ) p H = 8 9 ,2 h , 3 5 0 CM e NNM e NM eNOO NNHH N O 3 / H 2 S O 41 h , 1 4 0 0 CNNHO 2 NB r O HC 6 H 6 , 3 d , h e a tNNO 2 NO H TM M e ONH N H 2 OC O O M e1 . A c O H / H 2 O , r t2 . H C l / E t O H , 1 h , 熱3 . 6 M N a O H , 3 h , r tM e ONHC O O H1 . B u t O H / D C C ( Z n C l 2T H F ) 2 . p C l C 6 H 4 C O C l( N a H / D M F ) 3 . 2 1 0 0 C 2 甲 基 丙 烯M e ON OC lC O O H吲 哚 美 辛 C H 3OOE t OON 2 H 4 / H 2 O E t OONHNC H 31 . M e 2 S O 42 . N a O H / H 2 O H OONM eNC H 31 . H N O 3 / H 2 S O 42 . S O C l 23 . N H 4 O H4 . S n C l 2H 2 NONM eNC H 3H 2 NC O C lO E tE t 3 N , D M A P , C H 2 C l 2H 2 NONM eNC H 3H NOO E tTM C O O HC l硫 酸 / 硝 酸 鉀 ， 4 0 1 4 5 0 C1 . ( C O C l ) 2 , C H 2 C l 2 , c a t .D M F , 1 h 2 . N H 4 O H , 丙 酮 ，0 0 C , 4 5 m i n , 7 5 % 鹵 代 芐 胺T H F , E t 3 N , 回 流 1 2 hC O N H 2N O 2O 2 NH Np F P h 1 . 2 5 p H 2 , P t O 2 , M e O H3 5 h 2 . H C O O H , r t ,過 夜 3 . 1 0 % a p H C l / E t O Hr t , 3 hFNNC O N H 2N H 22 丙 氧 基 4 溴 苯 甲 酸 ，H O B u t E D A C , c a t . D M A P ,D M F , 4 h , t B u O K 回 流 2 hFNN NN HOB rO C u C N , N 甲 基 吡 咯 烷 酮 ，回 流 1 8 h , 9 1 % , N a O H , E t O H ,回 流 5 h , 7 5 % , N H 3 / T H F , E D A C ,H O B u t ， c a t . D M A P , 吡 啶FNN NN HOC O N H 2OTM 肟和親電碳原子的分子內(nèi)反應(yīng)重復(fù)性好且跟預(yù)期的結(jié)果一致。這種用途廣泛的雜環(huán)化合物很便宜。 C NC N+H 2 NN H 2H N加 熱NNH 2 NH 2 N N H2H N O 2 ,c o n c . H C l NNH 2 NH 2 N N H2O NH 2 , c a tNHNH 2 NH 2 N N H2H 2 N1 . P h C H O . ( A c O H / E t O H ) , 熱2 . + H C N , 1 0 m i n , 6 50C + 5 h , r tC NN a O R /E t O C H 2 C H 2 O H , 2 h , 熱 H 2 ONNH 2 NN H 2NNH 2 NNNH 2 NH 2 N N H2NHC NN a O M e / M e O H ,1 0 m i n , 熱 + 8 hr t , 空 氣 在硝基呋喃妥因的合成中，采用了另外一種有趣的區(qū)域選擇性反應(yīng)。作為一種肼，它的端基氮原子只同其它羰基化合物反應(yīng)，而內(nèi)酰胺的兩個氮原子都不反應(yīng)。 P h 2 N H1 . S 8 [ I 2 ] 。 N 2 , 密 封O HO HH 3 N C O O 仲酰胺通過單烷基化反應(yīng)，在進(jìn)一步水解或還原可以得到仲胺。開鏈的脲衍生物也具有一定的意義。 B u N H 2 + C O C l 2 2 H C l N C O T o s N H N aM e 2 C O , 6 h , 熱 NH NH SO OO C O O N H 4O HOO1 . 環(huán) 丙 胺 ， 加 熱 ， 4 2 0 C1 0 0 %C O N HO HOOH O O H正 烷 基 鋰 , NHTHF,450C,CH3I C O N R 1O HOOH O1 . N a O H , M e O H 回 流7 5 0 C 2 . H C l , E t O A c ,