雜質(zhì)研究及案例分析藥品審評中心主講人：張玉琥-wenkub
2023-01-21 05:23:56 本頁面
【正文】 質(zhì) A、 B、 F均 ％ 其它單一雜質(zhì) ％，總雜質(zhì) % ? 手性 HPLC，雜質(zhì) G（對映異構(gòu)體） ％ 充分的方法驗(yàn)證 ? 靈敏度（檢測限）、專屬性、定量限、線性、耐用性等 ? 定量實(shí)驗(yàn)：關(guān)注和驗(yàn)證準(zhǔn)確度、精密度、專屬性、定量限、線性、范圍、耐用性 ? 限度實(shí)驗(yàn)：至少應(yīng)關(guān)注和驗(yàn)證專屬性、檢測限、耐用性 充分的方法驗(yàn)證 ? 專屬性研究 ? 原料藥合成中間體、粗品等的分離度考察 ? 原料藥及其制劑的強(qiáng)制破壞實(shí)驗(yàn) ? 制劑的輔料干擾實(shí)驗(yàn) ? 雜質(zhì)加入實(shí)驗(yàn) ? 和藥典方法或經(jīng)論證的其它方法進(jìn)行比較 ? 峰純度檢查 （ 二極管陣列檢測 、 質(zhì)譜檢測 ） 充分的方法驗(yàn)證 ? 線性、定量限、檢測限等 采用雜質(zhì)進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn) ? 關(guān)注雜質(zhì)紫外吸收特征，確定適宜的檢測波長 ? 關(guān)注雜質(zhì)相應(yīng)因子 ? 例：鹽酸左布比卡因注射液 ? 2,6二甲基苯胺為毒性降解產(chǎn)物 ? BP（布比卡因注射液）：對照品比色法， 400ppm ? 上市同品種：采用 HPLC雜質(zhì)對照品法 ? 研制產(chǎn)品：方法學(xué)研究未針對該已知雜質(zhì) 進(jìn)行驗(yàn)證 N NC H 3C H 3O C H 3H 3 C C H 3N H 2確定合理的雜質(zhì)限度 ? 核心是雜質(zhì)的安全性 ? 相關(guān)技術(shù)指導(dǎo)原則的要求（決策樹） ? 論證雜質(zhì)安全性的相關(guān)文獻(xiàn)資料 ? 雜質(zhì)安全性研究資料 ? 上市產(chǎn)品中雜質(zhì)量不能超過進(jìn)行安全性研究樣品中雜質(zhì)量 ? 被仿藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，雜質(zhì)種類和水平（仿制藥） 確定合理的雜質(zhì)限度 ? 原料藥雜質(zhì)限度 ? ..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則 \化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 .pdf ? 例：鹽酸帕羅西汀 ? EP、 USP收載，列出 7個(gè)已知雜質(zhì) AG HPLC法：控制雜質(zhì) A（去氟物） ％，其它單一雜質(zhì) %，總雜質(zhì)不得過 ％ 手性 HPLC控制雜質(zhì) D（對映異構(gòu)體）不得過 ％ OOO NF, H C l , 1 / 2 H 2 O? 例：鹽酸帕羅西汀 ? 雜質(zhì) G：遺傳毒性雜質(zhì)，為工藝雜質(zhì) ? EP、 USP均規(guī)定該雜質(zhì)不得過 1ppm ? 具體品種：根據(jù)采用的工藝進(jìn)行分析，是否存在該雜質(zhì) ? 如果存在，應(yīng)研究建立適當(dāng)?shù)姆椒ㄟM(jìn)行控制， ? 限度：不得過 1ppm N C H 3F超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮 ? 采取措施降低雜質(zhì)至目標(biāo)限度以下（首選） ? 完善精制方法 ? 優(yōu)化合成工藝 ? 控制原料及中間體的純度 ? 變更合成路線 ? 完善包裝及貯藏條件（針對降解產(chǎn)物） ? 完善制劑處方工藝（針對降解產(chǎn)物） ? 進(jìn)行雜質(zhì)安全性研究 ? 采用含有雜質(zhì)的原料藥或制劑 ? 采用分離的雜質(zhì)單體 超過目標(biāo)限度時(shí)的考慮 ? 雜質(zhì)結(jié)構(gòu)決策樹 ? ..\..\化學(xué)藥品指導(dǎo)原則 \化學(xué)藥物雜質(zhì)研究技術(shù)指導(dǎo)原則 .pdf 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) ? 參考信息：被仿產(chǎn)品的相關(guān)信息（質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、實(shí)測結(jié)果等） ? 目標(biāo)：雜質(zhì)水平不超過被仿產(chǎn)品 ? 雜質(zhì)對比研究：重要的研究手段 ? 前提：被仿品的雜質(zhì)已得到充分研究，安全性已得到論證 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) ? 雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析 ? 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；各雜質(zhì)含量不超過被仿品 ? —— 試制品的雜質(zhì)控制達(dá)到了研究目標(biāo) ? 雜質(zhì)譜與被仿品一致或雜質(zhì)種類較被仿品少，無超過鑒定限度的新雜質(zhì)；但已知雜質(zhì)含量超過了被仿品 ? —— 改進(jìn)工藝，降低雜質(zhì)含量 仿制藥雜質(zhì)研究的特點(diǎn) ? 雜質(zhì)對比研究結(jié)果分析 ? 雜質(zhì)譜與被仿品
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