【正文】 深圳 2 目錄： 第一部分：無(wú)菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析 第二部分：未來(lái) GMP修訂的思路 第三部分： GMP對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)難點(diǎn)的關(guān)鍵點(diǎn)理解 第四部分： GMP(征求意見(jiàn)稿）對(duì)制藥企業(yè)的影響與對(duì)策 3 第一部分：無(wú)菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析 4 從 “ 欣弗 ” 事件給我們的啟示？ ? 藥品生產(chǎn)的目標(biāo)是什么？ ? 藥品風(fēng)險(xiǎn)意識(shí) ? 有什么風(fēng)險(xiǎn) ? ? 從哪兒來(lái) ? ? 對(duì)什么有影響 ? ? 嚴(yán)重程度怎樣 ? ? 我們?nèi)绾螒?yīng)對(duì) ? ? 無(wú)菌生產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)控制技術(shù)是一項(xiàng)系統(tǒng)工程 ? 藥物開(kāi)發(fā) ? 工藝開(kāi)發(fā) ? 設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)過(guò)程控制 ? QC檢驗(yàn) 5 USP注射劑無(wú)菌測(cè)試結(jié)果 ? 試驗(yàn)?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%) ? 試驗(yàn)批量： 60,000支 ? 試驗(yàn)方法：按美國(guó)藥典無(wú)菌測(cè)試方法 真實(shí)的不合格率 測(cè)試 20支樣品 不合格的可能性 測(cè)試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 6 藥品中微生物污染的特殊性 ? 是能繁殖的活細(xì)胞生物。 7 無(wú)菌操作中的污染 ? 活性污染 ? 種類 ? 源頭 ? 污染控制的監(jiān)測(cè)（ FDA EU/PIC） ? 常規(guī)設(shè)施設(shè)計(jì) ? 用高效過(guò)濾空氣來(lái)清洗 ? 非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣 8 污染類型 舉例 來(lái)源 （舉例） 處理方法 （舉例） 非活性 （粒子） 金屬斑點(diǎn) 衣物纖維 儀器 人員衣物 外部空氣 供水 懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾 接觸部分清潔和滅菌 純化水系統(tǒng) 活性 （微生物） 細(xì)菌 酵母，霉菌 人員 水 外部空氣 儀器工具 輔料 活性物質(zhì) 有限的無(wú)菌核心區(qū)干擾 懸浮粒子由高效過(guò)濾器過(guò)濾 溶液無(wú)菌過(guò)濾（ ） 蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌 內(nèi)毒素 （通常與空氣中的細(xì)菌無(wú)關(guān)） 來(lái)源于某種有機(jī)體細(xì)胞壁（經(jīng)常水生的） 潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時(shí)間后的容器 /密封容器 加熱的苛性鈉溶液 高溫（大于 200度）時(shí)間視情況而定 ISPE：無(wú)菌設(shè)施設(shè)計(jì)規(guī)范 P16 9 廠房 /房間 人員 無(wú)菌工藝 生產(chǎn)線 工藝 ? 人流 ? 物流 ? 布局 HVAC/公用工程 * 日常無(wú)菌保證 培養(yǎng)基灌裝 QA/QC 消毒操作 偏差 amp。 24 對(duì)無(wú)菌制劑企業(yè)的影響 ? 潔凈區(qū)級(jí)別劃分 ? 靜態(tài) 動(dòng)態(tài)的變更，送風(fēng)量加大 ? A區(qū)風(fēng)速：國(guó)際上已統(tǒng)一為 /秒 177。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達(dá)到適當(dāng)?shù)?動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn) ，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微粒或微生物污染的風(fēng)險(xiǎn) 。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風(fēng)速。 28 潔凈度級(jí)別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動(dòng)態(tài) (3) ≥ ≥5μm(2) ≥ ≥5μm A級(jí) (1) 3520 20 3520 20 B級(jí) 3520 29 352021 2900 C級(jí) 352021 2900 3520210 29000 D級(jí) 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 29 （ 1）為確認(rèn) A級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得 少于 1立方米 。 D級(jí)潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級(jí)別為 ISO 8。 （ 3） 動(dòng)態(tài)測(cè)試可在常規(guī)操作 、 培養(yǎng)基模擬 灌裝過(guò)程中進(jìn)行，證明達(dá)到動(dòng)態(tài)的潔凈度級(jí)別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)要求在 “ 最差狀況 ” 下進(jìn)行動(dòng)態(tài)測(cè)試。m 20() 29 2,900 29,000 － 動(dòng)態(tài) 微粒最大 允許數(shù) /m3 m 3520 3520 3520,000 Not defined － 5181。如空氣比較干凈，不定級(jí)的控制區(qū)（ CNC）不用高效過(guò)濾器在靜態(tài)可達(dá)到 ISO 8的要求。 法規(guī)上要求測(cè)試靜態(tài)，以大粒子水平作為診斷系統(tǒng)、設(shè)備故障的手段 歐美級(jí)別大體一致，有一些區(qū)別， D區(qū)與我國(guó)非無(wú)菌藥品有差異 34 理解： 相關(guān)國(guó)家、組織 GMP對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境要求的項(xiàng)目： ? 環(huán)境清潔 ? 懸浮粒子 ? 微生物污染 ? 浮游菌 ? 表面微生物 ? 壓差 ? 換氣次數(shù)和自凈時(shí)間 ? 單向流風(fēng)速 ? 空氣過(guò)濾（最終濾器）的要求 35 理解： A級(jí)：高風(fēng)險(xiǎn)操作區(qū) 灌裝區(qū)，膠塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西 林瓶的區(qū)域及無(wú)菌裝配 /連接操作的區(qū)域。 ? 非層流區(qū)域?qū)Q氣次數(shù)沒(méi)有具體規(guī)定。 41 氣流： ? 應(yīng)該對(duì)氣流流型進(jìn)行評(píng)價(jià)，避免亂流或渦流引起的空氣聚集造成污染 ? 對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型應(yīng)該進(jìn)行在位分析以證明 ? 關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型為單向流 ? 在動(dòng)態(tài)下存在氣流掃過(guò)產(chǎn)品的作用 ? 氣流流型的研究應(yīng)該有良好的文件記錄 ? 驗(yàn)證 ? 對(duì)無(wú)菌操作影響的評(píng)估和設(shè)備設(shè)計(jì) ? 錄像記錄 ? 評(píng)價(jià)最初的氣流 ? 有益于環(huán)境監(jiān)測(cè)和人員監(jiān)測(cè)程序的修訂 42 43 溫度與濕度： ? 在潔凈區(qū)的活動(dòng) 由于潔凈服本身的原因造成的不適，潔凈區(qū)的溫濕度不宜過(guò)高 . ? 美國(guó) GMPs要求溫度和濕度控制 . ? 確定關(guān)鍵點(diǎn) ? HVAC設(shè)計(jì)的目的 ? 產(chǎn)品保護(hù)的需要 ? 交叉污染的控制 ? 人員職業(yè)安全保護(hù) 44 溫度與濕度 ? 潛在的風(fēng)險(xiǎn) ? 利于環(huán)境中霉菌和細(xì)菌的生長(zhǎng) ? 高濕度引起人員不適 ? 對(duì)無(wú)菌粉末灌裝造成影響 ? 凍干后和密封前產(chǎn)品降解 ? GMP沒(méi)有具體規(guī)定 ? 如果產(chǎn)品沒(méi)有具體要求，通行： ? 溫度為 1723176。 A級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 46 （四）懸浮粒子的監(jiān)測(cè)系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管的長(zhǎng)度和彎管的半徑對(duì)測(cè)試結(jié)果的影響。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場(chǎng)并經(jīng)15～ 20分鐘（指導(dǎo)值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達(dá)到表中的 “ 靜態(tài) ” 標(biāo)準(zhǔn)。 47 理解 ? 以前的習(xí)慣性誤解 – 我國(guó)標(biāo)準(zhǔn)的 100級(jí)潔凈區(qū)不能與國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的 B級(jí)對(duì)應(yīng)相等 – 兩者的前提、配套環(huán)境和測(cè)試與監(jiān)控要求都存著相當(dāng)?shù)牟顒e ? 微生物控制限度的實(shí)質(zhì)含義 ? 歐盟對(duì) A區(qū)微生物控制的核心含意：不得檢出 ? 不應(yīng)機(jī)械的理解為無(wú)菌標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)表達(dá)式