【正文】 深圳 2 目錄： 第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析 第二部分：未來 GMP修訂的思路 第三部分： GMP對無菌生產(chǎn)難點的關(guān)鍵點理解 第四部分： GMP(征求意見稿）對制藥企業(yè)的影響與對策 3 第一部分：無菌生產(chǎn)現(xiàn)狀分析 4 從 “ 欣弗 ” 事件給我們的啟示？ ? 藥品生產(chǎn)的目標是什么？ ? 藥品風險意識 ? 有什么風險 ? ? 從哪兒來 ? ? 對什么有影響 ? ? 嚴重程度怎樣 ? ? 我們?nèi)绾螒?yīng)對 ? ? 無菌生產(chǎn)風險控制技術(shù)是一項系統(tǒng)工程 ? 藥物開發(fā) ? 工藝開發(fā) ? 設(shè)施、設(shè)備 ? 生產(chǎn)過程控制 ? QC檢驗 5 USP注射劑無菌測試結(jié)果 ? 試驗?zāi)康模翰缓细竦目赡苄?(%) ? 試驗批量： 60,000支 ? 試驗方法：按美國藥典無菌測試方法 真實的不合格率 測試 20支樣品 不合格的可能性 測試 40支樣品 不合格的可能性 1％ % % 5％ % % 15％ % % 30％ % % 6 藥品中微生物污染的特殊性 ? 是能繁殖的活細胞生物。 7 無菌操作中的污染 ? 活性污染 ? 種類 ? 源頭 ? 污染控制的監(jiān)測（ FDA EU/PIC） ? 常規(guī)設(shè)施設(shè)計 ? 用高效過濾空氣來清洗 ? 非活性的污染（粒子）主要源于設(shè)備，衣物，水和外部空氣 8 污染類型 舉例 來源 （舉例） 處理方法 （舉例） 非活性 （粒子） 金屬斑點 衣物纖維 儀器 人員衣物 外部空氣 供水 懸浮粒子由高效過濾器過濾 接觸部分清潔和滅菌 純化水系統(tǒng) 活性 （微生物） 細菌 酵母，霉菌 人員 水 外部空氣 儀器工具 輔料 活性物質(zhì) 有限的無菌核心區(qū)干擾 懸浮粒子由高效過濾器過濾 溶液無菌過濾（ ） 蒸汽滅菌或零件的輻射滅菌 內(nèi)毒素 （通常與空氣中的細菌無關(guān)） 來源于某種有機體細胞壁（經(jīng)常水生的） 潮濕的設(shè)備或更換零件，或暴露一段時間后的容器 /密封容器 加熱的苛性鈉溶液 高溫（大于 200度）時間視情況而定 ISPE：無菌設(shè)施設(shè)計規(guī)范 P16 9 廠房 /房間 人員 無菌工藝 生產(chǎn)線 工藝 ? 人流 ? 物流 ? 布局 HVAC/公用工程 * 日常無菌保證 培養(yǎng)基灌裝 QA/QC 消毒操作 偏差 amp。 24 對無菌制劑企業(yè)的影響 ? 潔凈區(qū)級別劃分 ? 靜態(tài) 動態(tài)的變更，送風量加大 ? A區(qū)風速：國際上已統(tǒng)一為 /秒 177。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)達到適當?shù)?動態(tài)潔凈度標準 ，盡可能降低產(chǎn)品或所處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L險 。 在密閉的隔離操作器或手套箱內(nèi)，可使用較低的風速。 28 潔凈度級別 懸浮粒子最大允許數(shù) /立方米 靜態(tài) 動態(tài) (3) ≥ ≥5μm(2) ≥ ≥5μm A級 (1) 3520 20 3520 20 B級 3520 29 352021 2900 C級 352021 2900 3520210 29000 D級 3520210 29000 不作規(guī)定 不作規(guī)定 29 （ 1）為確認 A級潔凈區(qū)的級別，每個采樣點的采樣量不得 少于 1立方米 。 D級潔凈區(qū)靜態(tài)空氣懸浮粒子的級別為 ISO 8。 （ 3） 動態(tài)測試可在常規(guī)操作 、 培養(yǎng)基模擬 灌裝過程中進行，證明達到動態(tài)的潔凈度級別，但培養(yǎng)基模擬灌裝試驗要求在 “ 最差狀況 ” 下進行動態(tài)測試。m 20() 29 2,900 29,000 － 動態(tài) 微粒最大 允許數(shù) /m3 m 3520 3520 3520,000 Not defined － 5181。如空氣比較干凈，不定級的控制區(qū)（ CNC）不用高效過濾器在靜態(tài)可達到 ISO 8的要求。 法規(guī)上要求測試靜態(tài)，以大粒子水平作為診斷系統(tǒng)、設(shè)備故障的手段 歐美級別大體一致，有一些區(qū)別， D區(qū)與我國非無菌藥品有差異 34 理解： 相關(guān)國家、組織 GMP對無菌生產(chǎn)環(huán)境要求的項目： ? 環(huán)境清潔 ? 懸浮粒子 ? 微生物污染 ? 浮游菌 ? 表面微生物 ? 壓差 ? 換氣次數(shù)和自凈時間 ? 單向流風速 ? 空氣過濾（最終濾器）的要求 35 理解： A級：高風險操作區(qū) 灌裝區(qū)，膠塞料桶，敞口安瓿瓶，敞口西 林瓶的區(qū)域及無菌裝配 /連接操作的區(qū)域。 ? 非層流區(qū)域?qū)Q氣次數(shù)沒有具體規(guī)定。 41 氣流： ? 應(yīng)該對氣流流型進行評價，避免亂流或渦流引起的空氣聚集造成污染 ? 對關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型應(yīng)該進行在位分析以證明 ? 關(guān)鍵區(qū)域的氣流流型為單向流 ? 在動態(tài)下存在氣流掃過產(chǎn)品的作用 ? 氣流流型的研究應(yīng)該有良好的文件記錄 ? 驗證 ? 對無菌操作影響的評估和設(shè)備設(shè)計 ? 錄像記錄 ? 評價最初的氣流 ? 有益于環(huán)境監(jiān)測和人員監(jiān)測程序的修訂 42 43 溫度與濕度： ? 在潔凈區(qū)的活動 由于潔凈服本身的原因造成的不適，潔凈區(qū)的溫濕度不宜過高 . ? 美國 GMPs要求溫度和濕度控制 . ? 確定關(guān)鍵點 ? HVAC設(shè)計的目的 ? 產(chǎn)品保護的需要 ? 交叉污染的控制 ? 人員職業(yè)安全保護 44 溫度與濕度 ? 潛在的風險 ? 利于環(huán)境中霉菌和細菌的生長 ? 高濕度引起人員不適 ? 對無菌粉末灌裝造成影響 ? 凍干后和密封前產(chǎn)品降解 ? GMP沒有具體規(guī)定 ? 如果產(chǎn)品沒有具體要求，通行： ? 溫度為 1723176。 A級潔凈區(qū)監(jiān)測的頻率及取樣量，應(yīng)能及時發(fā)現(xiàn)所有人為干預、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。 46 （四）懸浮粒子的監(jiān)測系統(tǒng)應(yīng)考慮采樣管的長度和彎管的半徑對測試結(jié)果的影響。 （七）生產(chǎn)操作全部結(jié)束、操作人員撤出生產(chǎn)現(xiàn)場并經(jīng)15～ 20分鐘（指導值）自凈后，潔凈區(qū)的懸浮粒子應(yīng)達到表中的 “ 靜態(tài) ” 標準。 47 理解 ? 以前的習慣性誤解 – 我國標準的 100級潔凈區(qū)不能與國際標準的 B級對應(yīng)相等 – 兩者的前提、配套環(huán)境和測試與監(jiān)控要求都存著相當?shù)牟顒e ? 微生物控制限度的實質(zhì)含義 ? 歐盟對 A區(qū)微生物控制的核心含意：不得檢出 ? 不應(yīng)機械的理解為無菌標準的一個表達式