【正文】 第一篇：談質(zhì)子泵抑制劑在胃癌治療中的作用及機制論文胃癌是中國高發(fā)的消化道惡性腫瘤之一，隨著手術(shù)、化學治療、生物治療等技術(shù)的開展，使部分中晚期患者可獲得較長的帶瘤生存時間。這些患者常因伴發(fā)消化道出血、上腹不適、反酸或由化學治療導(dǎo)致的不良反應(yīng)而接受較長期的質(zhì)子泵抑制劑(PPI)輔助治療，并獲得了較好的對癥治療效果。但長期使用PPI，可能會通過促進胃泌素分泌等途徑誘導(dǎo)胃黏膜細胞的增生與癌變，因此，目前對于PPI在胃癌治療中的作用存在較大爭議，本文就此作一綜述。PPI的作用機制及臨床運用質(zhì)子泵是胃黏膜壁細胞的光面管泡及泌酸小管膜上一類H+K+ATP酶，是壁細胞泌酸的主要功能單位。PPI進入壁細胞的微管、微囊等酸性環(huán)境后分解為次磺酰胺類化合物，與質(zhì)子泵α亞單位上的半胱氨酸的巰基共價結(jié)合形成二硫鍵，導(dǎo)致其空間構(gòu)象改變而失活，進而強烈抑制其泌酸功能。PPI被廣泛應(yīng)用于消化性潰瘍、胃食管反流等疾病并獲得良好的效果。目前其適應(yīng)證包括：(1)與抗生素配伍抗幽門螺桿菌(Hp)治療。(2)消化性潰瘍和胃炎的抑酸治療。(3)胃食管反流病的治療。(4)上消化道出血的止血治療。(5)ZollingerEllison綜合征。(6)功能性胃腸病的輔助治療。(7)預(yù)防應(yīng)激性潰瘍出血的治療。(8)用于減輕惡性腫瘤由于放射治療、化學治療引起的不良反應(yīng)。(9)其他需要抑制胃酸和胃液分泌的情況，如急性胰腺炎、腸梗阻、胃瘺、腸瘺等。PPI過度使用及其安全性評價PPI因其確切的抑酸效果有效控制了適應(yīng)人群的相關(guān)癥狀，但近年來在臨床上逐漸出現(xiàn)了過度使用的趨勢。美國和加拿大學者的調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有超過半數(shù)的住院患者在住院期間和出院后接受PPI治療，%～%的患者符合PPI治療指征。中國尚缺乏全國性的PPI使用調(diào)查結(jié)果，但就部分地區(qū)和醫(yī)院的統(tǒng)計情況而言，形式不容樂觀。有研究對杭州地區(qū)2009年至2011年P(guān)PI的使用進行了抽樣統(tǒng)計，結(jié)果顯示PPI使用量呈逐年快速遞增趨勢。處方科室中消化內(nèi)科、普通外科、心內(nèi)科、腫瘤科位于前列，其中循證醫(yī)學依據(jù)不夠強的處方理由包括針對長期服用阿司匹林或糖皮質(zhì)激素需要PPI降低其胃腸道損傷，預(yù)防外科手術(shù)所引起的應(yīng)激性潰瘍等。由于PPI抑制酸分泌通常僅是對某一疾病的對癥處理，需要較長期維持使用才能達到治療效果，但中長期使用PPI所引起的安全性問題已經(jīng)逐漸顯現(xiàn)。有研究表明，長期使用PPI可能通過改變胃腸道微生態(tài)、影響維生素和金屬離子吸收、反饋性高胃泌素血癥、增加特殊細菌的感染概率、骨質(zhì)和鈣代謝失調(diào)、腎小管功能改變等途徑對人體形成緩慢或潛在的影響。由PPI所造成的胃腸道細菌過度繁殖、低鎂血癥、鈣缺失和骨密度下降、維生素缺乏、缺鐵性和營養(yǎng)性貧血等病例也逐步被認識和報道。此外，由于PPI通過細胞色素P450 CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝臟代謝，從而對細胞色素P450同工酶產(chǎn)生競爭性抑制作用，這可能影響到多種藥物的代謝。氯吡格雷曾是這一問題的集中體現(xiàn)，由于PPI抑制了氯吡格雷代謝途徑中所必須的CYP2C19活性，影響了氯吡格雷對于冠心病抗凝治療的效果，從而引起學術(shù)界的廣泛討論。此類情況也見于對安定、環(huán)己巴比妥、非類固醇類激素等藥物和內(nèi)源性物質(zhì)代謝的影響。PPI在胃癌治療中的利弊探討PPI普遍應(yīng)用于治療胃癌伴發(fā)的消化道出血、反酸、上腹不適以及預(yù)防由放射、化學治療導(dǎo)致的胃黏膜損傷等。研究發(fā)現(xiàn)PPI具有抗炎、抗氧化、抗突變、誘導(dǎo)凋亡等抑制腫瘤生長的作用。PPI一方面對瘤體旁或瘤體內(nèi)炎性細胞所表達的質(zhì)子泵具有抑制作用，可以減少中性粒細胞所介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，另一方面它還可以通過抑制血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、血管細胞間黏附分子(ICAM1和VCAM1)表達，阻斷血管內(nèi)皮細胞依賴性的中性粒細胞黏附而發(fā)揮抗炎作用。胃癌細胞膜和溶酶體膜上還存在一類PPI的靶效應(yīng)器——空泡型質(zhì)子泵(VATPases)和線粒體型質(zhì)子泵(MATPases)，它們參與了細胞質(zhì)基質(zhì)與細胞外H+ 梯度的形成，這對于腫瘤細胞酸性微環(huán)境的形成至關(guān)重要，酸性環(huán)境形成障礙將影響到腫瘤細胞的無氧代謝進程，并誘導(dǎo)其凋亡。研究還發(fā)現(xiàn)，PPI可以通過影響細胞外和溶酶體內(nèi)的pH，增加順鉑、長春新堿等細胞毒性藥物在細胞內(nèi)的滯留時間，從而產(chǎn)生更強的殺傷效果。盡管PPI在上述研究中展現(xiàn)了部分抗癌效應(yīng)，但同時也存在不同的觀點，目前對于長期使用PPI與胃癌發(fā)生、發(fā)展和侵襲的關(guān)系并不明確。病理資料證實，長期接受PPI治療的患者會發(fā)生胃體腺萎縮或胃竇炎性反應(yīng)向胃體擴展，并形成萎縮和假幽門腺化生，如在合并Hp 感染的情況下更易出現(xiàn)腸上皮化生和不典型增生。Hp 感染的蒙古沙鼠模型也證實，PPI攝入可以增加胃黏膜的萎縮進程和胃腺癌的發(fā)生率。有研究還認為即使不考慮Hp 感染的因素，PPI中長期攝入也會提高腸上皮化生、萎縮性胃炎和上皮內(nèi)瘤變的發(fā)生率。PPI對胃癌發(fā)生發(fā)展的促進作用被認為與胃底體腺體增生、維生素和微量元素攝入障礙、胃腔內(nèi)雜菌生長致亞硝酸鹽濃度增加等因素有關(guān)。針對PPI可能存在的潛在致癌作用，Schneider等對接受PPI治療240 d以上的61 684例患者進行了觀察，經(jīng)過547 020人年的密切隨訪后發(fā)現(xiàn)，PPI使用人群中胃、肝臟、結(jié)腸、胰腺和小腸腫瘤的發(fā)生率并沒有顯著改變，因此認為目前尚沒有足夠的證據(jù)支持PPI的致癌作用。胃泌素在胃癌接受PPI治療中的作用由于長期使用PPI的患者幾乎不可避免出現(xiàn)血清胃泌素的升高，正確認識高胃泌素血癥對胃癌的影響有助于評價PPI在胃癌治療中的作用。胃泌素是一種主要由胃竇G細胞分泌的重要的胃腸激素，它主要通過與膽囊收縮素2型受體(CCK2R)結(jié)合發(fā)揮其生物學效應(yīng)。胃泌素可通過與胃底泌酸黏膜中的腸嗜鉻樣(ECL)細胞的CCK2R結(jié)合，促進組胺的釋放，并導(dǎo)致壁細胞分泌鹽酸。此外，胃泌素對胃黏膜上皮細胞具有營養(yǎng)作用，能促進胃和近端小腸的ECL細胞以及移形區(qū)的胃壁細胞增殖與分化。研究表明，胃泌素還可以作為一種多向轉(zhuǎn)錄激活物，介導(dǎo)與細胞分裂、侵襲、血管生成以及抗凋亡相關(guān)的基因活化，在細胞獲得惡性分化潛能中起了重要作用。因此，異常升高的胃泌素與胃腸道惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。原發(fā)性的胃泌素瘤、Hp 感染和長期使用PPI等均是導(dǎo)致胃泌素升高的重要因素，也被認為是潛在的致瘤因素之一。Jianu等報道，在2例使用PPI 12～13年的胃食管反流病患者的泌酸區(qū)黏膜中發(fā)現(xiàn)有實質(zhì)性腫塊，經(jīng)組織學檢查確認為分化良好的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤。此外，有研究發(fā)現(xiàn)長期使用PPI后，患者胃壁泌酸區(qū)黏膜的活組織檢查發(fā)現(xiàn)ECL細胞增生，但停用PPI后腫瘤有所縮小，ECL細胞增生也有轉(zhuǎn)歸，因此推測PPI引起的高胃泌素血癥可能在人體中誘發(fā)類癌。也有部分研究認為PPI在誘發(fā)高胃泌素血癥的同時能夠阻斷胃泌素的致癌作用。韓國學者將APCMin/+ 小鼠分成3組，分別給予胃泌素、PPI、胃泌素+PPI，對比觀察各組腸息肉形成及分子表達變化，研究發(fā)現(xiàn)胃泌素組小鼠腸息肉形成明顯增加，而胃泌素+PPI組與之相比較則腸息肉的形成明顯減少。PPI組和胃泌素+PPI組中βcatenin磷酸化明顯增強，其核移位受抑制并伴隨有p38 MARK信號通路阻斷、CD3腫瘤壞死因子α(TNFα)和環(huán)氧合酶2(COX2)表達下調(diào)。體外實驗還發(fā)現(xiàn)，PPI能夠抑制胃泌素與CCK2R 的結(jié)合，進而阻斷βcatenin信號途徑相關(guān)的細胞增殖活性，從而認為PPI具有抑制胃泌素的致癌作用。COX2在PPI/胃泌素影響胃癌通路中的分析PPI/胃泌素對胃癌的影響涉及到部分已被確認的涉癌相關(guān)蛋白酶類和信號通路。COX2作為一種誘導(dǎo)型代謝酶，一般在炎性因子、生長因子以及腫瘤激活物的刺激下被大量誘導(dǎo)表達，促進花生四烯酸轉(zhuǎn)化為前列腺素和類花生酸。COX2在包括胃癌等惡性腫瘤中呈現(xiàn)持續(xù)的高表達狀態(tài)，并且與腫瘤細胞的增殖、凋亡、侵襲、血管生成、免疫逃逸有關(guān)，被認為是影響胃癌預(yù)后的一個獨立危險因素。有研究發(fā)現(xiàn)，Hp 感染引起血清胃泌素水平升高會伴隨COX2 的表達增強。在CagA 陽性的胃癌組織中也發(fā)現(xiàn)有胃泌素、CCK2R以及COX2基因的共表達，提示胃泌素具有對COX2的調(diào)控作用，并參與了Hp 的致癌機制。進一步研究表明，胃泌素能刺激轉(zhuǎn)染CCK2R的小鼠腸上皮細胞COX2 mRNA 與蛋白的表達增加，并能增加COX2啟動子的轉(zhuǎn)錄活性[31]。研究還發(fā)現(xiàn)胃泌素可以通過與胃癌細胞CCK2R結(jié)合，誘導(dǎo)COX2蛋白的表達，并促進胃癌細胞的惡性行為，且這一過程還涉及到JAK2/STAT3與PI3K/Akt信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，阻斷該途徑或COX2的作用，則能夠抑制胃泌素對胃癌細胞增殖的影響。作為引起高胃泌素血癥的重要原因，PPI在胃黏膜或胃癌細胞中同樣存在誘導(dǎo)COX2的行為。有研究對大鼠分別給予雷貝拉唑、奧美拉唑、蘭索拉唑或羧基纖維素連續(xù)灌胃2周，隨后檢測無水乙醇所致胃黏膜損傷中前列腺素E2(PGE2)和COX2的表達。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種PPI均能增加大鼠胃黏膜COX2的表達和胃黏膜中PGE2含量。而給予特異性COX2阻斷劑NS398，可阻斷蘭索拉唑誘導(dǎo)的PGE2合成及胃黏膜保護作用，提示PPI對于胃黏膜中COX2具有較明確的調(diào)控作用，但這一過程是否依賴于胃泌素尚不明確。p38 MAPK是MAPK 家族中的重要成員，屬于絲氨酸/酪氨酸激酶，細胞外多種應(yīng)激原如放射線、紫外光、熱休克、高滲液和促炎因子(如TNFα)等通過p38 MARK磷酸化完成信號跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而影響細胞的轉(zhuǎn)錄、蛋白合成和細胞表面受體表達等生物效應(yīng)。該信號通路在炎性反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，COX2屬于該通路的下游靶基因之一，阻斷p38 MARK 途徑可以抑制COX2 的表達。Wnt/βcatenin通路屬于體內(nèi)保守性