【正文】 注射劑制備工藝及常見問題 的解決辦法 制藥集團(tuán)有限公司 生產(chǎn)部 目 錄 ? 注射劑的基本知識(shí) ? GMP對注射劑的相關(guān)要求 ? 注射劑的生產(chǎn)質(zhì)量控制點(diǎn) ? 注射劑生產(chǎn)中常見問題的解決辦法 藥劑學(xué)的發(fā)展 ? 藥劑學(xué)是在傳統(tǒng)制劑如中藥制劑、格林制劑等基礎(chǔ)之上發(fā)展起來的?，F(xiàn)代藥劑學(xué)約有 150余年的歷史，1843年制備了模印片， 1847年發(fā)明硬膠囊劑， 1931年實(shí)現(xiàn)機(jī)械化生產(chǎn)。 1876年等發(fā)明了壓片機(jī)，使壓制片得到發(fā)展。 1886發(fā)明了安瓿，使注射劑得到迅速發(fā)展。 1947年研制成緩釋制劑， 70年代以后緩釋制劑和靶向制劑得到發(fā)展。 注射劑的定義和分類 ? 注射劑是指藥物制成的供注入體內(nèi)的滅菌溶液、乳濁液或混懸液、以及供臨用前配成溶液或混懸液的無菌粉末或濃縮液。 ? 注射劑的分類： ? 溶液型注射劑：可用水、油或其他非水溶劑為溶劑制成。 ? 混懸型注射劑：在水中微溶、極微溶解或幾乎不溶的藥物，此類 注射劑有延長藥效的作用，一般僅供肌內(nèi)注射。 ? 乳濁型注射劑：油類或油溶性藥物，如；靜脈注射脂肪乳注射液。 ? 注射用無菌粉末：為藥物的無菌粉末或疏松的凍干塊狀物，臨用前加溶劑溶解或混懸后注射。 注射劑的優(yōu)點(diǎn) 藥效迅速作用可靠 藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速?？诜苿┑仁峭ㄟ^消化道粘膜吸收藥物，影響因素較多，有首過效應(yīng)，藥物療效沒有注射劑好。 適用于不宜口服的藥物 某些藥物，如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不宜吸收。所以這些藥物只能制成注射劑，才能發(fā)揮它應(yīng)有的療效。 適用于不能口服給藥的病人 如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。 可以產(chǎn)生局部定位作用 局部麻醉藥可以產(chǎn)生局部定位作用，此外某些注射劑還具有延長藥效的作用，有些注射劑可以用于疾病診斷。 注射劑的缺點(diǎn) 使用不便且注射疼痛 注射劑一般不能制劑使用，應(yīng)根據(jù)醫(yī)囑有技術(shù)熟練的人注射，以保證安全。 制造過程復(fù)雜 要求一定的設(shè)備條件，所以生產(chǎn)費(fèi)用較大，價(jià)格也較高。 注射劑的給藥途徑 靜脈注射：分為靜脈推注和靜脈滴注 優(yōu)點(diǎn)：藥效最快，常作急救、補(bǔ)充體液和供營養(yǎng)之用。 脊椎腔注射 特點(diǎn)：由于神經(jīng)組織比較敏感，脊髓液循環(huán)較慢，易出現(xiàn)滲透壓的紊亂，能很快引起頭痛和嘔吐，每次注射量不超過 10ml。 肌內(nèi)注射：水溶液、油溶液、混懸液、乳濁液均可作肌內(nèi)注射。 特點(diǎn)：一次劑量一般在 5ml以下 皮下注射：注射于真皮和肌肉之間，藥物吸收速度較慢。 皮內(nèi)注射：注射于表皮和真皮之間，一次注射量在 ，主要用于過敏性試驗(yàn)。 此外，近年來一些抗腫瘤藥物采用動(dòng)脈內(nèi)注入，直接進(jìn)入靶組織，提高藥物療效。 注射劑的質(zhì)量要求 ? 無菌：注射劑不得含有任何活的微生物，必須達(dá)到藥典無菌檢查要求。 ? 無熱原：用量大的供靜脈注射及脊椎腔注射的注射劑，均需進(jìn)行熱原檢查，合格后方可使用。 ? 澄明度：可見異物的檢查 ? 安全性：注射劑不應(yīng)對組織產(chǎn)生刺激或發(fā)生毒性反應(yīng)。 ? PH值：盡量與血液的 PH值 ，但由于藥物本身的性質(zhì)和穩(wěn)定性的需要，機(jī)體本身又有一定的緩沖能力， PH值允許范圍在 4～ 9之間。 ? 滲透壓：原則上要求與血漿的滲透壓相等或接近，但由于機(jī)體本身有一定的耐受性及血液的稀釋作用，可根據(jù)情況適當(dāng)放寬 。 GMP對注射劑的基本要求 注射劑的 GMP認(rèn)證檢查項(xiàng)目 ? 大容量注射液認(rèn)證檢查項(xiàng)目共 138項(xiàng)、關(guān)鍵項(xiàng)目（條款前加 *） 27項(xiàng)，一般項(xiàng)目 111項(xiàng)。 ? 小容量注射液認(rèn)證檢查項(xiàng)目共 141項(xiàng)，關(guān)鍵項(xiàng)目（條款前加 *） 30項(xiàng)，一般項(xiàng)目 111項(xiàng)。 ? 化學(xué)藥品粉針劑認(rèn)證檢查項(xiàng)目共 139項(xiàng)、關(guān)鍵項(xiàng)目（條款前加 *） 32項(xiàng)，一般項(xiàng)目 107項(xiàng)。 ? 化學(xué)藥品凍干粉針劑認(rèn)證檢查項(xiàng)目共 143項(xiàng)，關(guān)鍵項(xiàng)目（條款前加 *） 32項(xiàng)，一般項(xiàng)目 111項(xiàng)。 注射劑廠房設(shè)計(jì)要求 ? 位置選擇 ? 注射劑車間應(yīng)該選擇環(huán)境安靜，空氣比較潔凈的地方。周圍環(huán)境應(yīng)該開闊、寬敞。光線充足，有綠化，無泥土外露，不得有產(chǎn)生花粉、絨毛、花絮等對空氣有影響的樹種。 ? 室內(nèi)不局 為合理控制環(huán)境的潔凈度，車間內(nèi)部的布局遵循以下原則： 1）人流、物流分開 以物流方向設(shè)計(jì)生產(chǎn)線，人流物流嚴(yán)格分開，物流從原輔料，容器處理和水處理開始，經(jīng)配液、濾過、灌封、滅菌、燈檢、包裝直至出廠，流動(dòng)應(yīng)當(dāng)是單向的，無交叉現(xiàn)象。物的傳送最好機(jī)械傳送，人工傳送應(yīng)當(dāng)設(shè)置傳遞櫥。 人的走向與物流之間不僅要有硬件隔開，還應(yīng)當(dāng)在人進(jìn)入物流區(qū)域進(jìn)行操作的人口設(shè)置緩沖間，并提供諸如沐浴、更衣、風(fēng)淋等衛(wèi)生措施，以保證進(jìn)入物流區(qū)域操作人員的清潔衛(wèi)生。 注射劑廠房設(shè)計(jì)要求 ? 2）廠房區(qū)域的劃分：一般生產(chǎn)區(qū)、潔凈區(qū) ? 潔凈區(qū)：對微生物和塵粒數(shù)有規(guī)定的區(qū)域。在靜態(tài)條件下檢測的塵埃粒子數(shù)、浮游菌數(shù)或沉降菌數(shù)必須符合規(guī)定。 ? 注射劑生產(chǎn)區(qū)潔凈度級(jí)別：百級(jí)、萬級(jí)、十萬級(jí)。 ? 注射劑生產(chǎn)環(huán)境的空氣潔凈度級(jí)別要求： ? （ 1）最終滅菌藥品： ? 百級(jí)或萬級(jí)背景下的局部百級(jí)：大容量注射劑（ ≥50ml）的灌封 ? 萬級(jí)：大容量注射劑的稀配、濾過；小容量注射劑的灌封；直接接觸藥品的包裝材料的最終處理。 ? 十萬級(jí)：注射劑的濃配或采用密閉系統(tǒng)的稀配 ? （ 2）非最終滅菌藥品 ? 百級(jí)或萬級(jí)背景下的局部百級(jí)：灌裝前不需除菌濾過藥液配制；注射劑的灌封、分裝和壓塞；直接接觸藥品包裝材料最終處理后的暴露環(huán)境。 ? 萬級(jí)：灌裝前需除菌濾過的藥液的配制 ? 十萬級(jí)：軋蓋，直接接觸藥品的包裝材料最后一次精洗的最低要求 。 注射劑生產(chǎn)的設(shè)備及管道要求 ? 設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型、安裝應(yīng)符合生產(chǎn)要求，易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修、保養(yǎng)、并能防止差錯(cuò)和減少污染。 ? 與藥液直接接觸的設(shè)備、容器具、管路、閥門、輸送泵等應(yīng)采用優(yōu)質(zhì)耐腐蝕材質(zhì)，管路的安裝應(yīng)盡量減少連（焊）接處。過濾器材不得吸附藥液組分和釋放異物。禁止使用含石棉的過濾器材。 ? 純化水、注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配應(yīng)能防止微生物的滋生和污染。儲(chǔ)罐和輸送管道所用材料應(yīng)無毒、耐腐蝕。管道的設(shè)計(jì)和安裝應(yīng)避免死角、盲管。儲(chǔ)罐和管道要規(guī)定清洗、滅菌周期。注射用水儲(chǔ)罐的通氣口應(yīng)安裝不脫落纖維的疏水性除菌濾器。注射用水的儲(chǔ)存可采用 80℃以