【正文】 多發(fā)性骨髓瘤腎臟機(jī)制和臨床表現(xiàn) 滕文靜 Teyna ? 多發(fā)性骨髓瘤 (multipie myeloma， MM)是漿細(xì)胞異常增生的惡性腫瘤，故又稱漿細(xì)胞骨髓瘤或漿細(xì)胞瘤。 概 述 ?病變時(shí)異常漿細(xì)胞即骨髓瘤細(xì)胞侵犯骨髓及骨質(zhì)，引起骨骼破壞，血液出現(xiàn)單克隆免疫球蛋白，尿內(nèi)出現(xiàn) BenceJones蛋白 (BJP，凝溶蛋白 )和 κ型、 λ型免疫球蛋白輕鏈。 ?在臨床上表現(xiàn)為骨痛、病理性骨折、貧血、出血、腎功能損害及反復(fù)感染。多發(fā)性骨髓瘤引起的腎功能損害稱為多發(fā)性骨髓瘤腎病。 ? 多發(fā)性骨髓瘤病腎病 系指骨髓瘤細(xì)胞浸潤(rùn)及其產(chǎn)生的大量異常免疫球蛋白從尿液排出而引起的腎臟病變。 ? 多發(fā)性骨髓瘤病腎病以腎小管管型形成導(dǎo)致腎功能衰竭最常見，因此又稱骨髓瘤管型腎病 (myeloma cast nephropathy,MCN)。 ? 臨床表現(xiàn)以溢出性蛋白尿?yàn)橹?，可出現(xiàn)慢性或急性腎功能不全、腎病綜合征和Fanconi綜合征等。 發(fā)病機(jī)制 概述： MM的異常蛋白在腎小球沉積的病因仍不清楚。 腎病的發(fā)病與 MM患者 游離輕鏈蛋白的腎毒性、高鈣血癥、高尿酸血癥、高黏滯綜合征及腎淀粉樣變等有關(guān)，其他如 腎小管性酸中毒 和 腎實(shí)質(zhì)的漿細(xì)胞浸潤(rùn) 亦參與 MM腎病的發(fā)病機(jī)制。 按病變的部位，大體上可將 MM腎病分為腎小管損害和腎小球損害。 B淋巴細(xì)胞或漿細(xì)胞異常增生，產(chǎn)生和分泌異常的單克隆免疫球蛋白，由于重鏈和輕鏈合成不平衡，產(chǎn)生過多的游離輕鏈，流經(jīng)腎小球時(shí)易被濾過，當(dāng)其濾過量超過腎小管最大重吸收能力時(shí)，則由尿中排出，稱為 本周 (BenceJones)蛋白尿 。 相關(guān)因素一：免疫球蛋白輕鏈的腎毒性作用 病理生理 ： MM有高鈣血癥者為 30%，血鈣~，少數(shù)可大于 。這與骨髓瘤細(xì)胞分泌大量破骨細(xì)胞活化因子，導(dǎo)致骨質(zhì)吸收有密切關(guān)系。在病變部位還有成骨細(xì)胞 (osteoblast)活化受抑制。由于這些因素致使局限性骨質(zhì)吸收，鈣進(jìn)入血液，出現(xiàn)高鈣血癥。 相關(guān)因素二：高鈣血癥 當(dāng)血鈣大于 3mmol/L時(shí)，就能引起腎損害。高鈣血癥引起的腎功能和腎組織損害稱為高鈣血癥腎病(hypercalcemic nephropathy)，是 MM病人腎功能衰竭的主要因素之一。 病變以髓襻升支及髓質(zhì)集合管處最為明顯，腎小球周圍纖維化。臨床上出現(xiàn)尿濃縮功能障礙、腎小管酸中毒及尿路結(jié)石，最后進(jìn)展為腎功能衰竭。 高血鈣引起的腎損害主要在腎小管和集合管，腎小管細(xì)胞線粒體腫脹，有鈣質(zhì)沉著于線粒體、胞質(zhì)及小管基膜，鈣質(zhì)沉著逐漸向小管周圍的間質(zhì)發(fā)展，形成腎鈣沉積病。 MM腎病的主要發(fā)病因素是 輕鏈蛋白 和 高鈣血癥 ，以何者為主尚未定論。兩者均可促使 TH蛋白聚集，在遠(yuǎn)端小管及集合管內(nèi)，形成阻塞性管型。所以在骨髓瘤管型腎病中，兩者起協(xié)同作。 由于 MM病人核酸分解代謝增強(qiáng)，常有高尿酸血癥，尤其在并發(fā)漿細(xì)胞型白血病或化學(xué)治療時(shí)，血尿酸增高更明顯，但發(fā)生急性尿酸腎病者不多見。 相關(guān)因素三：尿酸腎病 長(zhǎng)期高尿酸血癥者，在低氧、低 pH狀態(tài)下腎髓質(zhì)易使尿酸沉積結(jié)晶，在腎小管內(nèi)形成管型，造成腎內(nèi)阻塞，使腎小管 間質(zhì)受到損害。 MM病人 6%～ 15%并發(fā)淀粉樣變性，淀粉樣纖維(amyloid fibril)是由免疫球蛋白輕鏈可變區(qū)的氨基末端片段在酸性環(huán)境中降解而成，故稱為 AL蛋白。 這種蛋白的分子量較輕鏈小，在血清電泳上處于α2與 β之間，在腎內(nèi)主要沉積于腎小球基底膜、系膜、腎小管基底膜及間質(zhì)，導(dǎo)致腎功能障礙。 MM并發(fā)腎淀粉樣變時(shí)，預(yù)后兇險(xiǎn)，生存期往往不超過 1年 相關(guān)因素四：腎淀粉樣變 骨髓瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白，促使血液內(nèi)紅細(xì)胞聚集形成緡錢狀，血漿外移而使血液濃縮，致使全血黏滯度增高，可引起腎小球毛細(xì)血管阻塞，腎血流量顯著降低，出現(xiàn)腎功能不全。 此外，高度紅細(xì)胞聚集及高黏滯血癥可引起腎靜脈血栓形成，進(jìn)一步損害腎功能。雖然產(chǎn)生高黏滯綜合征者不如巨球蛋白血癥病人常見，但當(dāng) IgG或 IgM蛋白的分子聚合，且呈高濃度時(shí)就可出現(xiàn)高黏滯綜合征。這些異常蛋白還可通過免疫反應(yīng)與凝血因子 Ⅰ 、 Ⅱ 、 Ⅴ 、 Ⅶ 、 Ⅷ 相結(jié)合，而致出血傾向。 相關(guān)因素五：高黏滯血癥 (hyperviscosemia) ? MM病人由于免疫抗菌能力極度減低，因此感染和敗血癥是病人最常見的死亡原因。 ? 腎臟因輕鏈蛋白及高血鈣所致的廣泛管型阻塞腎小管和腎實(shí)質(zhì)鈣鹽沉積，局部抗病力顯著降低，故易繼發(fā)腎盂腎炎，可使腎功能加速惡化，甚至出現(xiàn)急性腎功能衰竭，另一方面細(xì)菌進(jìn)入血液造成敗血癥，尤其是革蘭陰性桿菌敗血癥，死亡率很高。 相關(guān)因素六：腎盂腎炎 ? MM病人即使腎功能正常，由于輕鏈蛋白尿、高黏滯血癥及高尿酸血癥，病人如有脫水，則極易誘發(fā)急性腎功能衰竭。 ? 造影劑應(yīng)慎用，尤其是大劑量造影劑，可使腎血流量及腎小球?yàn)V過率暫時(shí)降低，血液黏滯度增高，并促進(jìn) TH黏蛋白在腎小管內(nèi)沉淀。造影劑還可增加腎小管分泌尿酸，使小管腔阻塞。 MM由造影劑導(dǎo)致急性腎功能衰竭的發(fā)生率為 7%。 相關(guān)因素七：脫水和造影劑 可誘發(fā)急性腎功能衰竭 骨髓瘤細(xì)胞直接浸潤(rùn)腎組織者較少見，即使是晚期病例也不超過 30%，此時(shí)腎臟體積明顯增大。 相關(guān)因素八：腎組織淋巴樣漿細(xì)胞浸潤(rùn) 臨床表現(xiàn) ?腎外表現(xiàn) ?腎臟表現(xiàn) ? 臨床上除出現(xiàn)貧血癥狀之外，尚有出血傾向。以鼻出血及齒齦出血為常見，也可有皮膚紫癜。這是由于血小板減少，M蛋白包裹血小板表面， M蛋白通過免疫作用與凝血因子 Ⅰ 、Ⅱ 、 Ⅴ 、 Ⅶ 及 Ⅷ 相結(jié)合，使其喪失凝血活性等因素所致。 ? 部分病人由于血漿 M蛋白大量增多，尤其是 IgA易聚合成多聚體，產(chǎn)生高黏滯血癥，致使血管內(nèi)血流緩慢，造成組織淤血、缺氧。出現(xiàn)頭昏、眩暈、眼花、耳鳴、手指麻木，可致意識(shí)障礙及心力衰竭等。少數(shù)病人伴有冷球蛋白血癥，可出現(xiàn)雷諾 (Raynaud)現(xiàn)象及指端干性壞