【正文】 不同鈣結(jié)抗藥的比較 株洲市人民醫(yī)院 岳小東 鈣離子和鈣通道 一、鈣離子的生理意義 （ 1）神經(jīng)細(xì)胞的興奮性 （ 2）神經(jīng)遞質(zhì)的釋放 （ 3）肌肉收縮（包括心肌、平滑肌、骨骼?。? （ 4）腺體分泌 （ 5）細(xì)胞的運(yùn)動(dòng) 鈣通道的類(lèi)型 根椐激活方式的不同分為二類(lèi)鈣通道 : (1)受體調(diào)控的鈣通道 (receptor operated calcium channel，ROC) (2)電壓依賴的鈣通道（ voltage dependent calcium channel，VDC） 電壓依賴的鈣通道根椐其電導(dǎo)值及動(dòng)力學(xué)特性的不同又分若干亞型： L型（ longlasting）、 T型 (transient)等，在心血管系統(tǒng)以 L— 及 T— 為主。臨床常用的鈣拮抗藥主要是作用于 VDC的 L型。 鈣拮抗藥定義 ? 鈣拮抗藥： 是指能選擇性地阻滯 Ca2+經(jīng)細(xì)胞膜上電壓依賴性鈣通道進(jìn)入胞內(nèi)、減少胞內(nèi) Ca2+濃度，從而影響細(xì)胞功能的藥物。 ? 鈣拮抗藥目前用于臨床的已有 30多個(gè)品種，形成龐大的鈣拮抗藥家族。臨床應(yīng)用也從心血管疾病的治療擴(kuò)大到其他系統(tǒng)疾病的治療。由于鈣拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，其作用部位和作用方式也各有差異。 ? 鈣拮抗劑 (CCB) 目前，鈣拮抗劑按照其作用特點(diǎn)和持續(xù)時(shí)間又可分為三代： 第一代鈣拮抗劑為短效制劑，其代表藥物有硝苯地平、維拉帕米、地爾硫卓等，在現(xiàn)階段仍是國(guó)內(nèi)最常用的降壓藥。這類(lèi)制劑每日需多次服藥，一天內(nèi)可引起血壓的很大波動(dòng)，可引起反射性交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致心肌耗氧增加，容易誘發(fā)心律失常，不能有效降低心腦血管病的發(fā)病率和死亡率。 第二代鈣拮抗劑為中效制劑，分為兩個(gè)亞類(lèi)， A類(lèi)基本上為第一代鈣拮抗劑的緩釋、控釋制劑，是近 10余年來(lái)開(kāi)發(fā)的新劑型，其代表藥物有硝苯地平控釋片、非洛地平緩釋片、硝苯地平緩釋片等。這些藥每日服用 1～ 2次， 24小時(shí)降壓作用平穩(wěn)，可避免晨起高血壓，有利于降低腦血管病的發(fā)生率，而且服藥后頭痛、面紅、心悸等副作用也明顯減少。 B類(lèi)則為新的化合物，其代表藥物有尼群地平、尼莫地平、尼索地平等。 第三代鈣拮抗劑為長(zhǎng)效制劑，包括 氨氯地平 （絡(luò)活喜）、拉西地平等。研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)效鈣拮抗劑作為基本降壓藥物，可用于伴有缺血性心臟病的高血壓病患者?，F(xiàn)在，越來(lái)越多的患者開(kāi)始使用長(zhǎng)效鈣拮抗劑進(jìn)行降壓治療。 ? 常用的鈣拮抗劑有兩類(lèi)。 二氫吡啶類(lèi)：硝苯地平緩釋片 (伲福達(dá) )、硝苯地平控釋片 (拜新同 )、非洛地平 (波依定 )、氨氯地平(絡(luò)活喜、彼洛平、安內(nèi)真 )。 非二氫吡啶類(lèi)：維拉帕米 (異搏定 )、地爾硫卓(恬爾心、合貝爽 )。 ? 、心痛定相比，有何不同？哪種更好？如何選擇？ 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局 (FDA)對(duì)藥品的谷 /峰比值規(guī)定：谷 /峰比值超過(guò) 66%才能滿足長(zhǎng)期降壓要求。波依定為 30%～ 50%，絡(luò)活喜 70%，而心痛定低于 30%。顯然，波依定和心痛定不適宜用作長(zhǎng)期降壓治療。 ? ，因“中風(fēng)”住院后，醫(yī)生讓改服尼莫地平，可不可以不換呢？ 尼群地平和尼莫地平雖同是鈣拮抗劑，但作用部位不同。尼莫地平主要擴(kuò)張腦血管，對(duì)中風(fēng)患者腦功能、認(rèn)知功能恢復(fù)均有好處。尼群地平主要擴(kuò)張?bào)w循環(huán)動(dòng)脈。故應(yīng)換藥。 ? ，血中的甘油三酯和膽固醇會(huì)升高嗎？ 調(diào)查結(jié)果顯示，此類(lèi)患者只有約 %的血脂受到影響。 ？ 硝苯地平屬短效鈣拮抗劑。它吸收快，血壓下降快，會(huì)導(dǎo)致反射性心動(dòng)過(guò)速，誘發(fā)心肌缺血、急性血管擴(kuò)張；又因排泄快，需要每日多次服藥，不能抑制清晨心血管事件的發(fā)病高峰。所以不宜長(zhǎng)期服用。 ? 從一開(kāi)始，鈣拮抗劑在臨床上就被廣泛應(yīng)用于高血壓的治療，但對(duì)于使用這些藥物的病人，其心、腦血管疾病的發(fā)病率和死亡率并未作過(guò)長(zhǎng)期研究。 1995年有兩份報(bào)道提出短效鈣拮抗劑 (維拉帕米，地爾硫卓 )與其它降壓藥物 (包括利尿劑和 β受體阻滯劑 )相比，其心肌梗死發(fā)生率和死亡率顯著增高。由此，開(kāi)始了對(duì)鈣拮抗劑治療高血壓安全性的討論。最近，收縮期高血壓歐洲研究組得出結(jié)論，在治療單純性收縮期高血壓的老年病人，使用尼群地平治療可顯著降低心臟并發(fā)癥及致死性和非致死性中風(fēng)的發(fā)生率。 HOT研究顯示，使用非洛地平治療，特別是在并發(fā)糖尿病的人群中，當(dāng)收縮壓降壓 、舒張壓低于 ，心血管事件的發(fā)生率顯著降低。但是，研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)收縮壓降至 ，舒張壓力為 ，并不能帶來(lái)更多的益處。另外，最近研究發(fā)現(xiàn)，高血壓并發(fā)糖尿病者應(yīng)用二氫吡啶類(lèi)鈣拮抗劑尼索地平治療，比應(yīng)用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ACEI)依那普利致死性和非致死性心肌梗死發(fā)生率顯著為高。正在進(jìn)行大量鈣拮抗劑和其它降血壓藥物的療效對(duì)照研究，將有助于解決治療的安全性問(wèn)題。 ? 不同的 CCB防治心肌梗死的效果不同。該分析納入 2023年以來(lái) CCB與安慰劑在冠心病二級(jí)預(yù)防方面的 5項(xiàng)研究。因有效降壓治療可以減少冠心病事件，根據(jù)不同研究中兩組收縮壓的差別可以推算應(yīng)該獲得的心肌梗死預(yù)防效果。如在氨氯地平為主體的 3項(xiàng)試驗(yàn)中，實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果相當(dāng)一致。比如 CAMELOT研究，收縮壓降低 mm Hg，預(yù)計(jì)心肌梗死應(yīng)減少 21%，而實(shí)際觀察減少了 27%，表明氨氯地平在冠心病的防治中具有積極的意義。但該薈萃分析也發(fā)現(xiàn)尼索地平、硝苯地平控釋片等 CCB實(shí)際減少心肌梗死的結(jié)果與預(yù)測(cè)結(jié)果并不一致，從而說(shuō)明這些 CCB在冠心病二級(jí)預(yù)防中的積極作用尚待定論 ? 2023年《 Circulation》雜志上刊登的一篇薈萃分析也證實(shí)并非所有 CCB都能在降低冠心病事件危險(xiǎn)率方面明顯獲益。該薈萃分析收集了 27項(xiàng)試驗(yàn)涉及 136 124例患者，結(jié)果提示某些長(zhǎng)效 CCB藥物在降壓治療的同時(shí)并不能帶來(lái)較顯著的冠心病事件的獲益（圖 6）。該分析標(biāo)注了當(dāng)前凡涉及 CCB的相關(guān)研究中發(fā)生冠心病事件的風(fēng)險(xiǎn)比，在所有以氨氯地平為主體的研究中，無(wú)論血壓是否較對(duì)照藥物降低，其冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均下降或不增加（所有研究均在 95%的可信區(qū)間內(nèi)）。而在另外一些長(zhǎng)效 CCB為主體的研究中未見(jiàn)明顯的冠心病事件的獲益。如在 ACTION， INSIGHT等試驗(yàn)中，與對(duì)照藥物相比較，無(wú)論血壓是不變或降低，硝苯地平控釋片組冠心病事件的發(fā)生危險(xiǎn)均增加，并且 ACTION， INSIGHT研究處于 95%可信區(qū)間之外，與“降低血壓減少冠心病事件”這一定律不能相符。也正是如此， 2023年歐洲心臟病學(xué)會(huì)《穩(wěn)定性心絞痛診治指南》中雖指出 CCB抗心絞痛作用與 β受體阻滯劑協(xié)同，但指南中同時(shí)也強(qiáng)調(diào)“部分 CCB有增加心力衰竭的作用。 ACTION研究結(jié)果雖證實(shí)了長(zhǎng)效硝苯地平的安全性，但與安慰劑相比，其對(duì)硬終點(diǎn)如降低死亡和心肌梗死發(fā)生率方面無(wú)顯著差異。亞組分析結(jié)果顯示，基線血壓高者可獲益，而對(duì)基線血壓低于 140/90 mm Hg的患者則有不利趨勢(shì)”，不言而喻地指出穩(wěn)定性心絞痛患者使用 CCB類(lèi)藥物時(shí)，應(yīng)當(dāng)慎重選擇。 ? 心腦血管事件多發(fā)生于清晨，因?yàn)檫@段時(shí)間容易出現(xiàn)血壓高峰、血小板聚集、交感神經(jīng)活性應(yīng)激性改變。清晨高血壓的控制在心腦血管事件的預(yù)防中舉足輕重，而 24小時(shí)平穩(wěn)持久的降壓是遏制清晨高血壓，避免腦卒中、心肌梗死事件發(fā)生的關(guān)鍵。長(zhǎng)效 CCB 24小時(shí)穩(wěn)定持久降壓的能力決定其控制清晨血壓的療效。一項(xiàng)研究對(duì)多種長(zhǎng)效 CCB控制清晨血壓的能力進(jìn)行了對(duì)照。研究觀察了硝苯地平控釋片 60 mg 每天 1次（ n=20）、氨氯地平 10 mg 每天 1次（ n=20）用藥 4個(gè)月對(duì)于清晨血壓上升速率的影響。所有患者在治療前和治療 2個(gè)月和 4個(gè)月后，接受 24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)。結(jié)果表明，硝苯地平控釋片治療后，清晨收縮壓的上升速度沒(méi)有顯