【正文】 生產(chǎn)過(guò)程現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制與管理? ? 楊國(guó)棟2/2/2023 1實(shí)施 GMP的目的 ? 消滅差錯(cuò)（混淆），避免污染和交叉污染，確保藥品的安全性、有效性和均一性。2/2/2023 2GMP的四個(gè)基本要素 ? ，由經(jīng)過(guò)適當(dāng)培訓(xùn)的合格人員組成的組織機(jī)構(gòu)；? ；? 、設(shè)施和設(shè)備；? ，如工藝規(guī)程、質(zhì)量控制程序、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及其他標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程，保證制造的全過(guò)程受控。2/2/2023 3具體的 GMP基本原則有下列 18點(diǎn) ? 足夠的資歷合格的與生產(chǎn)的藥品相適應(yīng)的技術(shù)人員承擔(dān)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理，并清楚地了解自己的職責(zé)。? ，以便正確地按照規(guī)程操作。? 產(chǎn)和控制。2/2/2023 4GMP基本原則 ? ，不能以生產(chǎn)計(jì)劃安排來(lái)代替批生產(chǎn)指令。? ，根據(jù)文件進(jìn)行系統(tǒng)的檢查，并證明能夠按照質(zhì)量要求和其規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)藥品。? 、環(huán)境、生產(chǎn)設(shè)備、衛(wèi)生符合要求。2/2/2023 5GMP基本原則 ? 、包裝容器和標(biāo)簽。? 。? 管理。2/2/2023 6GMP基本原則 ? 、生產(chǎn)工藝及設(shè)備和物料進(jìn)行驗(yàn)證，通過(guò)系統(tǒng)的驗(yàn)證以證明是否可以達(dá)到預(yù)期的結(jié)果。? ，重大的變更應(yīng)進(jìn)行重新驗(yàn)證。? 、檢驗(yàn)設(shè)備和實(shí)驗(yàn)室。 2/2/2023 7GMP基本原則 ? ，以證明已完成的所有生產(chǎn)步驟是按確定的規(guī)程和指令要求進(jìn)行的，產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期的數(shù)量和質(zhì)量，任何出現(xiàn)的偏差都應(yīng)記錄和調(diào)查。? ，根據(jù)這些記錄可追溯各批的全部生產(chǎn)歷史。? 最低限度。2/2/2023 8GMP基本原則 ? 。? ，調(diào)查質(zhì)量問(wèn)題原因，提出處理措施和防止再發(fā)生的預(yù)防措施。? 證據(jù)。2/2/2023 9《規(guī)范》的控制要求 ? 影響藥品質(zhì)量的因素，既有人員素質(zhì)、生產(chǎn)方法、檢驗(yàn)監(jiān)控技術(shù)等內(nèi)在原因，又有生產(chǎn)環(huán)境、廠房設(shè)施、設(shè)備、原輔材料等外部原因。為確保藥品質(zhì)量的萬(wàn)無(wú)一失，《規(guī)范》對(duì)生產(chǎn)中影響質(zhì)量的主要因素，提出了基本控制要求2/2/2023 10《規(guī)范》基本控制要求 ? 訓(xùn)練有素的生產(chǎn)人員、管理人員? 合格的廠房、設(shè)施、設(shè)備? 合格的原料、包裝材料 ? 經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的生產(chǎn)方法 ? 可靠的檢驗(yàn)、監(jiān)控措施 ? 完善的售后服務(wù) 2/2/2023 11生產(chǎn)控制的關(guān)鍵 ⑴SOP 的執(zhí)行不允許有偏差。⑵ 杜絕生產(chǎn)過(guò)程中的混淆或交叉污染。⑶ 生產(chǎn)區(qū)現(xiàn)場(chǎng)人員的嚴(yán)格管理及控制。⑷ 生產(chǎn)過(guò)程由專業(yè)人員執(zhí)行和監(jiān)控。⑸ 物料按指令定額、定量發(fā)放及中轉(zhuǎn)，并記錄插簽完備。⑹ 物料的中轉(zhuǎn)、進(jìn)入均有規(guī)定的程序。2/2/2023 12生產(chǎn)控制的關(guān)鍵 ? ⑺ 容器的數(shù)量、清洗均有明確、有效的管理程序及審核。? ⑻ 防止物料的微生物污染。? ⑼ 防止物料的變質(zhì)及變化。? ⑽ 物料在生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)要隔離存放，待驗(yàn)直至可釋放。? ⑾ 區(qū)域、設(shè)備、物料均嚴(yán)格加之標(biāo)識(shí)表示所處狀態(tài)。? ⑿ 生產(chǎn)后進(jìn)行逐批抽查，確保不會(huì)發(fā)生偏差或超過(guò)可接受的偏差。 2/2/2023 13 生產(chǎn)過(guò)程中現(xiàn)場(chǎng)質(zhì)量控制與管理的目的 ? 消滅混淆（差錯(cuò)）和污染 2/2/2023 14混淆的定義：? 混淆是指一種或一種以上的其它原材料或成品與已標(biāo)簽好的原材料或成品相混。? 原材料可指原料，輔料，包裝材料等。2/2/2023 15混淆（ Mixup） 的種類? 原材料的相混? 原材料與產(chǎn)品的相混? 產(chǎn)品的相混? 包裝材料的相混? 標(biāo)簽的相混? 同品種不同批號(hào)的相混? 數(shù)字打印的相混 等等2/2/2023 16發(fā)生混淆常見的因素? 了解了產(chǎn)生混淆的原因，就有利于在生產(chǎn)活動(dòng)中杜絕事故的發(fā)生。 2/2/2023 17廠房條件因素 ? 1） 生產(chǎn)區(qū)域過(guò)小? 生產(chǎn)區(qū)域過(guò)小，易使操作人員心理壓力加大，工作無(wú)順序，生產(chǎn)區(qū)域過(guò)小，在進(jìn)行某一步操作時(shí)，物料不能集中堆放或堆放混亂，易發(fā)生差錯(cuò)。? 2） 物流不合理? 如物流走向反復(fù)出現(xiàn)，這種交叉往復(fù)，易產(chǎn)生差錯(cuò)，物流合理應(yīng)呈單向性。2/2/2023 18廠房條件因素 ? 3）同一房?jī)?nèi)生產(chǎn)不同品種或不同規(guī)格的產(chǎn)品，這是絕對(duì)不允許的，是百分之百的混淆。? 同樣如果在某一較大區(qū)域分設(shè)幾條包裝線，中間沒(méi)有隔墻分開，則同樣易發(fā)生包裝材料或成品的混淆。2/2/2023 19廠房條件因素 ? 4）沒(méi)有門或鎖以及區(qū)域無(wú)標(biāo)簽? 生產(chǎn)房間，尤其是有粉塵的房間沒(méi)有門的話，則容易受到外來(lái)產(chǎn)品的粉塵的相混，也易污染其他區(qū)域的產(chǎn)品。? 一些關(guān)鍵性的區(qū)域，如果不安裝門鎖，外來(lái)無(wú)關(guān)人員的進(jìn)入會(huì)有意無(wú)意給生產(chǎn)帶來(lái)差錯(cuò)。? 進(jìn)行某一操作，區(qū)域或門外無(wú)標(biāo)簽來(lái)標(biāo)明所生產(chǎn)的產(chǎn)品，則易帶來(lái)差錯(cuò) 2/2/2023 20設(shè)備因素? 1） 設(shè)備設(shè)計(jì)不合理：? 設(shè)備設(shè)計(jì)本身不合理，存在有看不見摸不著而又積聚物料的死角，則易產(chǎn)生混淆。? 2） 設(shè)備無(wú)編號(hào)， BPR上無(wú)記錄：? 有關(guān)的主要設(shè)備、容器如果無(wú)編號(hào)或無(wú)標(biāo)簽，BPR上又無(wú)明確指明，生產(chǎn)中就極易出現(xiàn)混亂。? 3） 設(shè)備的清場(chǎng)或清潔不徹底：? 清潔或清場(chǎng)不徹底，上一批的物料或標(biāo)簽留到下一批，產(chǎn)生混淆。2/2/2023 21材料因素? 1） 裝有物料的容器無(wú)標(biāo)簽或標(biāo)簽脫落? 這種情況一般容易發(fā)生，工作過(guò)程中千萬(wàn)不能忽視。? 2） 物料存放混亂或無(wú)容器盛放? 如果同一批產(chǎn)品的有關(guān)物料不集中堆放，生產(chǎn)時(shí)易產(chǎn)生差錯(cuò)。 2/2/2023 22人員因素? 萬(wàn)事皆人為，所有差錯(cuò)幾乎都是人引起的，但關(guān)鍵還是生產(chǎn)管理人員，據(jù)統(tǒng)計(jì)，差錯(cuò)有 70—80% 應(yīng)歸罪于管理人員，20%—30% 歸罪于操作人員。? 1）管理人員管理不力? 管理人員本身不遵守 GMPSOP，或不指導(dǎo)操作人員或監(jiān)督不力，有錯(cuò)不糾，這必定會(huì)引起各種差錯(cuò)。2/2/2023 23人員因素 ? 2）工作壓力過(guò)大，精神緊張? 人在高度緊張的情況下易發(fā)生工作差錯(cuò)，應(yīng)創(chuàng)造一個(gè)和諧輕松的工作環(huán)境。? 3）人員的培訓(xùn)不夠或工作態(tài)度不端正? 培訓(xùn)是提高員工素質(zhì)的一個(gè)最重要的手段，沒(méi)有足夠培訓(xùn)的員工是不能進(jìn)行生產(chǎn)操作的。? 員工工作態(tài)度不端正，人為的產(chǎn)生差錯(cuò)，應(yīng)嚴(yán)肅處理。2/2/2023 24制度因素? 1）無(wú)雙重復(fù)核制? 雙重復(fù)核制是保證生產(chǎn)按 SOP及工藝要求進(jìn)行操作的必要手段，在一些關(guān)鍵的步驟如沒(méi)有這一制度將帶來(lái)極大的差錯(cuò)。? 2）無(wú)產(chǎn)量檢查制 (或物料平衡檢查制度 )? 一些關(guān)鍵操作后，應(yīng)有產(chǎn)量或收率檢查制，以確保物料量的正確，一旦出現(xiàn)偏差，可立即進(jìn)行調(diào)查。2/2/2023 25污染? 定義? 污染是指原材料或產(chǎn)品被微生物或其他外來(lái)物所感染。? 種類? 這里所述的污染是指藥品受到：? 微生物污染? 外來(lái)異物污染? 激素污染? 青霉素污染2/2/2023 26發(fā)生污染的常見因素? （ 1）原材料因素? 1）原材料在其生產(chǎn)過(guò)程中就帶入了污染源。? 原輔料在其生產(chǎn)過(guò)程中本身受到諸如青霉素類藥或激素類藥的污染，將會(huì)使我們的產(chǎn)品也存在這些污染。? 包裝材料如 PVC薄膜，生產(chǎn)廠家生產(chǎn)時(shí)就粘有昆蟲，將使我們的包裝成品帶了這些昆蟲出廠。2/2/2023 27發(fā)生污染的常見因素? 2）存放物料的容器不合理? 容器不能上蓋，不宜清洗，不易干燥等情況下，盛放的物料易受細(xì)菌或外來(lái)異物污染。? 3）原材料的運(yùn)輸條件不符合要求? 運(yùn)輸時(shí)野蠻裝卸，造成包裝容器破損，引起污染，運(yùn)輸時(shí)，應(yīng)有遮擋的物品沒(méi)有按要求遮擋，則受日曬雨淋，引起細(xì)菌繁殖或受外界異物感染。2/2/2023 28發(fā)生污染的常見因素? 4）、取樣或配料過(guò)程中可能帶入污染源? 一些無(wú)菌產(chǎn)品，其原輔料在取樣或配料時(shí)都有嚴(yán)格的要求，如工作人員操作不當(dāng)，則易帶入污染源。? 或者取樣不均勻，分析結(jié)果是假象，則導(dǎo)致產(chǎn)品污染。 2/2/2023 29發(fā)生污染的常見因素? （ 2）內(nèi)包裝材料因素? 1）不按要求進(jìn)行清洗? 一些產(chǎn)品的內(nèi)包裝材料，如安瓿、輸液瓶、玻璃瓶等，需進(jìn)行清洗后使用，如果清洗沒(méi)按規(guī)定要求完成，則會(huì)留有污染源。? 2）滅菌不徹底? 有些內(nèi)包裝材料清洗后還需滅菌處理，如滅菌不徹底則會(huì)留有微生物，污染以后的產(chǎn)品。2/2/2023 30發(fā)生污染的常見因素? 3）存放條件不好? 有些內(nèi)包裝條件存放有一定的要求，或者清洗后要有特定存放條件和存放時(shí)間，達(dá)不到要求，則可能會(huì)受到外界異物或微生物污染。? 4）在操作處理過(guò)程中可能帶入污染源。? 在清洗時(shí)，如水質(zhì)有問(wèn)題，就可能帶入污染源。? 操作人員操作處理時(shí)服裝穿著不當(dāng)?shù)榷加锌赡軒胛廴驹?/2/2023 31發(fā)生污染的常見因素? (3)設(shè)備因素? 1）生產(chǎn)設(shè)備設(shè)計(jì)不合理? 設(shè)備本身帶有死角，易積聚異物，易長(zhǎng)菌，則易污染產(chǎn)品。? 2）清洗、消毒不符要求? 清洗不凈，或留有殘水存放，或生產(chǎn)前不進(jìn)行必要的消毒，則易發(fā)生細(xì)菌污染。 2/2/2023 32發(fā)生污染的常見因素? 3）滅菌設(shè)備故障? 滅菌設(shè)備故障如不能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，可能造成滅菌不徹底或不均勻，萬(wàn)一取樣沒(méi)有取到，則后果很嚴(yán)重。2/2/2023 33發(fā)生污染的常見因素? (4)環(huán)境因素? 1）通風(fēng)或?qū)恿鞯膯?wèn)題? 通風(fēng)、層流出現(xiàn)故障，不能保持應(yīng)有正壓，空氣倒灌，將污染源帶入生產(chǎn)區(qū)，或者過(guò)濾套破損沒(méi)有發(fā)現(xiàn)，導(dǎo)致外界異物進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)造成污染。? 或者通風(fēng)系統(tǒng)本身設(shè)計(jì)不合理或管道內(nèi)材料不合適，有異物逸出，污染生產(chǎn)區(qū)2/2/2023 34發(fā)生污染的常見因素? 2）地面、墻、天花板的材料不符要求? 這些材料應(yīng)選用沒(méi)有粉塵逸出的材料，便于清洗，否則將污染產(chǎn)品。? 地面與墻的相交不應(yīng)呈直角，而應(yīng)該呈圓弧形，以防水、塵粒積聚或長(zhǎng)菌。? 1