阿伐那非合成(已修改)
2025-08-17 16:45 本頁(yè)面
【正文】 田邊三菱制藥原研的世界專利第W0200183460號(hào)，第WO200119802號(hào)和美國(guó)專利第US6656935號(hào)(下載此專利),報(bào)道了阿伐那非及其類似物的制備方法。該方法是 通過(guò)以甲硫基脲⑴和乙氧次甲基丙二酸二乙酯環(huán)合得到4羥基2甲硫基嘧啶5羧酸乙酯。經(jīng)三氯氧磷氯化得到4氯2甲硫基嘧啶5羧酸乙酯。 取代反應(yīng)后得到4(3氯4甲氧基芐胺基)2_甲硫基嘧啶5羧酸乙酯。用過(guò)氧苯甲酸氧化得到4(3氯4甲氧基芐胺基)2甲磺?；?嘧啶5羧酸乙酯，親核加成反應(yīng)后生成4[ (3氯4甲氧基芐基)氨基]2[2(羥甲基)1吡咯烷基]嘧啶5羧酸乙酯。水解后?；磻?yīng)制得阿伐那非（Avanafil)。（授權(quán)公告號(hào)：CN103265534A，(）報(bào)道了阿伐那非的制備方法。以胞嘧啶為原料， 和3氯4甲氧基芐溴發(fā)生取代反應(yīng)，生成N(3氯4甲氧基芐基)胞嘧啶。經(jīng)過(guò)碘代反應(yīng)并和側(cè)鏈N(2甲基嘧啶)甲酰胺發(fā)生加成反應(yīng)生成 6(3氯4甲氧基芐胺基)1，2 二氫嘧啶2酮5(N2嘧啶基甲基)甲酰胺。與S羥甲基吡咯烷發(fā)生縮合反應(yīng)制得阿伐那非（Avanafil)。制備阿伐那非(Stendra,Avanafil)的具體實(shí)施方式N(3氯4甲氧基芐基)胞嘧啶于三口瓶中加 入胞嘧啶(，20mmol)、三乙胺(，20mmol)、碘化鉀(,I % eq)和無(wú)水乙醇50mL,升溫至5055176。C,攪拌至體系溶解均一。緩慢滴加3_氯4甲氧基芐溴(III) (,24mol)至反應(yīng)液中。升溫至80176。C，繼續(xù)反應(yīng)3小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。降至室溫，過(guò)濾除去三乙胺氫溴酸鹽。濾液用鹽酸調(diào)節(jié)PH至 45。減壓回收乙醇，剩余物用乙酸乙酯重結(jié)晶，得到類白色固體N(3氯4甲氧基芐基)，%。6(3氯4甲氧基芐胺基)1，2 二氫嘧啶2酮5(N2嘧啶基甲基)甲酰胺于微波反應(yīng)器中加入N(3氯4甲氧基芐基)胞嘧啶(，10 mmol)、碘(, 12mmol)，300W微波輻射5分鐘，冷卻至室溫，有白色固體析出。過(guò)濾、干燥后，加入乙二醇二甲醚50mL溶解并轉(zhuǎn) 移至三口反應(yīng)瓶中。加入四水合醋酸鎳(25mg,)、三(2,4二叔丁基)苯氧基磷(64mg,)、甲醇鈉 (,20mmol)和N(2甲基嘧啶)甲酰胺(IV) (，30mmol)，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，加入升溫至110176。C，攪拌反應(yīng)10小時(shí)，TLC檢測(cè)反應(yīng)結(jié)束。將反應(yīng)液傾至50mL飽和氯化銨溶液中，用乙 酸乙酯萃取三次。合并有機(jī)相，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓回收溶劑，剩余物用丙酮重結(jié)晶得白色固體6(3氯4甲氧基芐胺基)1，2 二氫嘧啶2酮5(N2嘧啶基甲基)，收率為 % .阿伐那非(Stendra,Avanafil)氮?dú)獗Ｗo(hù)下，于三口瓶中加入6(3氯4甲氧基芐胺基)1，2_ 二氫嘧啶2酮5(N2嘧啶基甲基)甲酰胺(，5mmol)、苯并三氮唑1基氧基三(二甲基氨基)磷鐵六氟磷酸鹽(BOP) (, )和乙腈25mL。攪拌下,滴加1,8二氮雜雙環(huán)[]^一 7烯(DBU) (，)，滴畢，室溫反應(yīng) 12 小時(shí)。升溫至 60176。C，繼續(xù)反應(yīng)12小時(shí)。減壓蒸餾除去溶劑，加入乙酸乙酯50mL溶解，并
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