【正文】 第四章抗生素類飼料添加劑第一節(jié)概述一、發(fā)展歷史最初將抗生素用于飼喂畜禽是一種無意識的行為，主要是將抗生素發(fā)酵殘渣作營養(yǎng)物質用于飼喂豬，此時尚不能將其稱為飼料添加劑。隨著這種應用的增多，人們發(fā)現這些抗生素菌渣具有促進畜禽生長的作用。有的學者則開始對這種作用進行探討和研究。在抗生素發(fā)酵殘渣中主要成分為抗生素產生菌發(fā)酵的菌體蛋白、未被微生物利用完的發(fā)酵培養(yǎng)基成分以及微生物的某些代謝產物，其中包括未被提取盡的殘留的抗生素，它是微生物的次級代謝產物。人們開始時把研究的注意力更多地集中在菌體蛋白的營養(yǎng)作用上，后來又考慮到菌渣中的那些初級代謝產物對動物生長代謝的刺激作用，甚至還考慮到了微生物發(fā)酵產物中的動物蛋白因子(ARF)。但越來越多的研究結果顯示是菌渣中殘留的抗生素單位在起作用。由此，人們開始刻意地在畜禽飼料中添加少量的抗生素，發(fā)現許多抗生素在低劑量情況下都有促進生長作用。從此真正開始了抗生素作為飼料添加劑的應用。在這段歷史中，青霉素、鏈霉素、金霉素等都曾作為飼料添加劑使用過。至目前，被臨床應用的大部分抗生素都曾被作為飼料添加劑使用過。由于我國的抗生素工業(yè)起步較晚，抗生素作為飼料添加劑的應用也較晚。但我國對這一資源的利用隨著抗生素工業(yè)的出現和發(fā)展而迅速開展。實際上幾乎是與抗生素工業(yè)的發(fā)展同步進行。自50年代起，國內即把抗生素生產發(fā)酵過程中的菌渣用作食用動物飼料。這主要是由于我國的經濟水平較低，在畜禽飼料業(yè)尋找一切可利用的廉價飼料。因此菌渣是作為飼料，而不是飼料添加劑在使用。但在70年代中期，有目的地用低劑量抗生素飼養(yǎng)食用動物開始日趨流行。到近年，我國平均每年已有約6000t的抗生素用作飼料添加劑。二、功能抗生素作為飼料添加劑使用的主要功能是在防病治病的同時，具有促進動物生長、提高飼料轉化率的功效。除此之外，還有提高動物產品的品質，減少動物的糞臭，從而改善飼養(yǎng)環(huán)境等功效。不同種類的抗生素用于飼料添加的劑量及所具有的促進生長效果不盡相同。但總體來說，用量一般在每噸飼料中添加10～50g抗生素之間。效果上一般來說可提高豬雞生產速率和飼料利用率10％～15％，降低死亡率5％，其中對雞的作用要稍低于對豬的作用。以鹽霉素為例，其對肉雞的育成率可提高37～76個百分點，平均增重可提高5％～38％，飼料消耗降低2％～37％。在以鹽霉素進行的產蛋雞飼料添加試驗結果顯示，其平均初產日齡增加13天，％，％。由此可見，抗生素作為飼料添加劑應用的效果是非常明顯的?？傮w來說，抗生素作為飼料添加劑大致有如下功能：(1)對動物某些疾病的治療作用，這是抗生素的正常藥理作用。(2)對某些動物疾病的預防作用，尤其是對那些傳染性疾病的預防，保證畜禽的健康生長，如鹽霉素的應用可預防球蟲病的發(fā)生。 (3)促生長作用，使畜禽生長速度加快，也即催肥作用?？墒鼓承╋曫B(yǎng)動物縮短喂養(yǎng)周期，提前出欄。 (4)提高飼料轉化率，也即提高飼料的利用率，使之在相同飼料條件下，達到不同的飼喂效果，或利用較少的飼料達到相同的飼喂效果，從而節(jié)省飼料，提高效益。 (5)提高動物產品的產量，即使產蛋動物多產蛋，產奶動物多產奶，甚至產毛動物多產毛等等。(6)提高動物產品的質量，這其中主要指某些添加劑的使用可提高肉蛋奶的產品質量。也包括使產仔動物提高幼仔的存活率等。 (7)改善動物飼養(yǎng)環(huán)境，包括使環(huán)境中各種致病菌減少，動物糞便排泄量及糞便性質的變化等。 (8)改善動物機體的機能狀態(tài)，即提高動物機體的抵抗力，從而增強動物應付外界不良環(huán)境的能力，以及減少動物因各種應激反應所造成的損失。 三、作用機理 抗生素作為飼料添加劑應用時的作用機理顯然是不同于其抗菌機理的。這其中最大的不同是其作用的對象發(fā)生了變化，前者為動物機體本身，而后者為病原菌。當然抗生素飼料添加劑與這二者不能被截然分開，他們之間的關系是一個互相影響、互相制約的關系，在討論不同的問題時有不同的側重點。因此這兩方面的作用機理既有相同也有不同的方面，有些研究人員對抗生素作為飼料添加劑的作用機理進行了探討，但至今尚未完全清楚。 (1)對病原微生物的殺滅作用。該理論認為抗生素在動物腸道內發(fā)揮了選擇性抑菌或殺菌作用，通過這種途徑阻礙了腸道中有害微生物的增殖和對動物機體各部的生理影響。從另一方面講，對有害病原微生物的消滅也節(jié)約了大量本來被微生物所消耗的營養(yǎng)成分，使動物的養(yǎng)分增加。使動物達到順利生長的目的。這種理論有一定的道理，但并不能解釋所有抗生素的作用，因為，對有些抗生素來說，他們的抗菌活性并不強。另外，抗生素作為促生長飼料添加劑使用時，其使用劑量往往大大低于其用于抗菌時所需的劑量。大部分情況下不但不能起到抑菌或殺菌作用，甚至還容易引起敏感細菌的耐藥(這正是有些人反對抗生素作為飼料添加劑使用的理由之一，我們將在后面加以討論)。還有人認為，抗生素在動物腸道內發(fā)揮了選擇性抑菌或殺菌作用后，抑制了腸道微生物產生抑制生長的毒素，阻礙了腸道中有害微生物的增殖和對動物正常生理的干擾，等等。 (2)抗生素可使動物的腸壁變薄，從而有利于營養(yǎng)成分通過腸膜，加強對養(yǎng)分的吸收。 (3)應用了抗生素以后，可延長飼料在動物體內的消化吸收時間，其結果是動物對飼料有更多機會進行消化和吸收更多的營養(yǎng)。 (4)抗生素有增進食欲、增加動物采食量的作用。同時還能刺激腦下垂體分泌生長激素。 (5)有研究證實，抗生素的促生長作用是通過降低腸內脲酶活性，減少氨生成，從而節(jié)省了肝臟用于解毒所需的能量實現的。因為未被抗生素抑制的細菌可將氮化合物轉變?yōu)榫w蛋白質、核酸、胺、氨、硫化氫和有機氮化合物等，而氨被吸收后在肝臟內進行解毒的過程需要消耗大量ATP(三磷酸腺苷)。 (6)除上述之外，還有研究證實，在給豬飼喂抗生素以后，血清中胰島素類生長因子Ⅰ（IGI)濃度增加了，因而使生長速度加快；另外，給小豬飼喂莫能菌素以后，改變了其下丘腦/腦下垂體對刺激的反應性，也可使生長速度加快；拉沙洛西的使用，可以影響與母牛發(fā)情期有關的內分泌的模式，因此可提高母牛的繁殖性能；鹽霉素和阿伏菌素等抗生素可明顯提高豬對賴氨酸的消化力，從而提高對蛋白質的利用；阿伏菌素、桿菌肽、林可霉素、普魯卡因青霉素、維吉尼霉素等抗生素在亞治療劑量時可以影響膽汁酸轉化酶的活性，而這種酶活性的降低與動物的生長有直接的關系。以上是目前有關材料中的一些對抗生素作為飼料添加劑的作用機理的有關論述。不可否認，抗生素對微生物的抑制作用是抗生素作為飼料添加劑促進動物生長和提高飼料利用率的主要作用之一，但顯然不能成為作用的全部。因為抗生素作為飼料添加劑應用時除對患病動物有作用外，對未受病原微生物感染的動物同樣具有促生產作用。這說明抗生素本身除抗菌作用外，確實具有促進動物生長的特殊作用。在上面論述的作用中，確實有很大一部分是與抗菌無關的作用。而對這方面作用恐怕從抗生素作為一種生物大分子以及次級代謝產物為出發(fā)點來考慮會更合理一些。一般來說，抗生素的分子量都比較大，而且是微生物在代謝中所產生的次級代謝產物，也即是與微生物的生命所必須的正常生理代謝(初級代謝)完全無關的一種代謝產物，而且它對微生物的生理活性有抑制力，在動物體內，它可能會產生下列影響：(1)作為一種異體生物大分子，抗生素無疑對動物機體的免疫系統(tǒng)是一種刺激，這種刺激將使動物的各種生理活動加強或加速，從而達到促進生長的效果。 (2)在動物生長發(fā)育的生理代謝過程中，可能也存在著某些類似于微生物次級代謝的“旁路代謝”，這些代謝的產物與動物生長發(fā)育無關，因而造成營養(yǎng)成分的浪費。抗生素作為次級代謝產物，將會對上述的“旁路代謝”起到一種反饋阻遏和反饋抑制的作用，促使其進行初級代謝，提高了營養(yǎng)成分的利用率和初級代謝的強度。(3)從抗生素的抗菌作用機理中可以看出，盡管抗生素對微生物和動物機體的作用具有一定的特異性和“差異毒力”，但對動物機體能造成影響是不容置疑的，這就是抗生素的所謂毒性或副作用。當將這種對機體細胞損壞的副作用控制在一定的限度內，并持續(xù)下去，就不但不會對機體造成損害，反而會促進動物機體細胞加速代謝和增值以抵抗這種不良作用，其結果仍然是促進了動物的生長。我們花這些篇幅來討論抗生素作為飼料添加劑的作用機理，不但具有理論意義，更具有重要的應用意義。它可以指導我們如何去發(fā)現更多更好的飼料添加劑，以及如何更加合理地使用它們。由此可以為研究工作者提出如下研究內容：(1)抗生素的抗菌性能所必需的化學結構是否為其促生長作用所必需?(2)假如抗生素的抗菌作用確實不是其促生長作用所必需，那么，抗生素的哪部分化學結構是促生長作用所必需的呢?(3)抗生素促生長作用的化學結構有何特點，也即其構效關系如何?上述假設的問題有很重要的現實意義。如果證實抗生素的促生長作用確實與其抗菌作用沒有必需的聯系(這種結果的可能性非常大)，今后就可以有針對性地進行促生長抗生素產生菌的尋找和研究了，而不是現在許多人所做的，從已發(fā)現的抗生素中去尋找其促生長作用。例如，我們知道抗生素可通過降低膽酸水解酶的活性而促進動物的增重和提高飼料轉化率，我們就可以通過尋找膽酸水解酶的抑制物來代替上述抗生素的使用。從自然界中尋找和發(fā)現單純促生長的抗生素顯然要比尋找抗菌抗生素容易得多。更重要的是，尋找專用的促生長抗生素也是飼料添加用抗生素今后發(fā)展的方向。因為它可以減少耐藥菌發(fā)生的機會，從而延長治療用抗生素的使用壽命。 四、存在的問題 如前所述，抗生素作為飼料添加劑使用已有40多年的歷史，由于其明顯的應用效果，發(fā)展速度相當快。據有關材料，到目前僅在我國平均每年約有6000t的抗生素用作飼料添加劑。 隨著抗生素作為飼料添加劑使用的日益增加，也出現了反對將抗生素作為飼料添加劑使用的意見，而且這種反對意見在近年愈加強烈。持反對意見的主要是從事醫(yī)用抗生素研究和應用的人員。他們認為對食用動物長時間低劑量地使用抗生素，無論用作飼料添加劑還是預防用藥，都比短時間大劑量治療用藥更會引起生態(tài)環(huán)境對耐藥菌的篩選，并且細菌中耐藥基因可以在人群中細菌、動物群中細菌和生態(tài)系統(tǒng)中細菌間互相傳遞，由此可導致致病菌產生耐藥性，從而引起人類和動物感染疾病治療的失敗。事實上，自從抗生素被發(fā)現以來，其使用壽命確實變得越來越短。在青霉素剛進入臨床應用時，其使用劑量僅為幾，十個單位，到60～70年代，青霉素在醫(yī)用臨床上的一般肌肉注射治療劑量為10萬單位，隨著青霉素應用的更加普及，其使用劑量不得不迅速增大。到目前，臨床上使用80萬單位的肌肉注射劑量進行治療，效果甚至還不如從前。在不斷出現的新抗生素中，臨床使用壽命均變得越來越短。這種現象的出現，使得臨床上對新抗生素的需求越來越大。由于發(fā)現一種新抗生素所需的投入非常巨大，這種現象造成了經濟上的極大損失。況且，隨著新抗生素的增加，發(fā)現新抗生素的難度已變得越來越大。 盡管許多人對抗生素作為飼料添加劑的使用可加速其耐藥菌的出現這一觀點持認可態(tài)度，但尚缺乏足夠的直接證據來證明這種危害的存在。而且對這種影響和危害到底有多大，是否應取消抗生素作為飼料添加劑使用的看法尚不一致。但目前普遍出現的抗生素及抗生素飼料添加劑濫用現象確實應當引起人們的重視。例如，我國農業(yè)部在1989年1月曾頒布了《飼料藥物添加劑品種及使用規(guī)定》，在規(guī)定中只有拉沙里菌素鈉、莫能霉素、鹽霉素、越霉素A、桿菌肽鋅、北里霉素、硫酸黏菌素、恩拉霉素和維吉尼霉素這些非醫(yī)療用抗生素可作為飼料添加劑。但實際上，其他一些抗生素，如金霉素和土霉素也被作為飼料添加劑廣泛使用。1997年9月，農業(yè)部又制定了《允許作飼料藥物添加劑的獸藥品種及使用規(guī)定》，增添了馬杜拉霉素銨、甲基鹽霉素鈉、海南霉素鈉、潮霉素B、黃霉素、金霉素、土霉素以及硫酸泰樂菌素。但仍有規(guī)定之外的抗生素被使用者作為添加劑使用。特別是那些通過發(fā)酵工藝生產的抗生素，幾乎所有的生產品種，其生產過程中產生的菌絲體都或多或少地被用作食用動物飼料添加劑。據不完全統(tǒng)計，1996年國內共使用青霉素菌絲體20kt、四環(huán)素類抗生素的菌絲體34kt、大環(huán)內脂類抗生素的菌絲體3000t。這些菌絲體在國內外都是不允許出廠，而應作為廢棄物焚燒掉的，把如此大量的抗生素及其產生菌的菌絲體應用于食用動物，對生態(tài)環(huán)境、食用動物及人群中細菌的耐藥性無疑會造成一定影響。但目前在我國尚缺乏對這方面的科學分析、研究和監(jiān)測數據。最近，世界衛(wèi)生組織(WHO)已表示將從物質和技術上協助中國開展對食用動物中細菌耐藥性的監(jiān)測，并具體建議中國的監(jiān)測工作從目前國際上已取得較成熟經驗的副傷寒沙門氏菌開始。 飼料抗生素添加劑所面臨的另一個問題是抗生素的殘留問題。抗生素的殘留實際上包括兩個方面，一是在動物體內的殘留，另一方面是在環(huán)境中的殘留?？股卦趧游矬w內的殘留可能由于藥物的毒副作用而對這些動物的食用者健康造成危害?？股卦诃h(huán)境中的殘留則可能對生態(tài)造成影響。 我國農業(yè)部于1997年9月發(fā)布了修訂后的《動物食品中獸藥最高殘留限量》，現將有關抗生素品種的內容摘抄如下，見表4－1。表41動物性食晶中獸藥(抗生素)最高殘留限量/(181。g/g)或(181。g/L)藥名牛羊/山羊豬家禽馬魚氨芐青霉素Ampicllin桿菌肽Racitracin氯霉素Chloramphenicol金霉素ChlortetracyclineADI:0～越霉素ADestomycinA雙氫鏈霉素DihydrostreptomycinADI：0～紅霉素Erythromycin慶大霉素GentamicinADI：0～潮霉素BHygromycinB伊維菌素Ivermectin(H2Bla)ADI:0～林可霉素Linycin馬杜霉素銨Maduramicinammonium莫能菌素Monensin新霉素NeomycinADI：0～土霉素OxytetracyclineADI：0～青霉索OMi1K5K1K