【正文】 常州市領(lǐng)軍型創(chuàng)業(yè)人才創(chuàng)業(yè)計劃書第一章 項目概述一、創(chuàng)業(yè)項目概述創(chuàng)業(yè)項目概述（800字之內(nèi)）：對項目總體情況的描述，包括采用的關(guān)鍵技術(shù)、技術(shù)的創(chuàng)新點、權(quán)威部門的技術(shù)鑒定情況、環(huán)保評價等內(nèi)容。項目名稱：微生物發(fā)酵法生產(chǎn)血紅素、原卟啉IX及補血劑和保肝護肝藥產(chǎn)業(yè)類型：生物科技、醫(yī)藥保健、工業(yè)生物技術(shù)應(yīng)用領(lǐng)域：醫(yī)藥保健、化學(xué)工業(yè)主要產(chǎn)品：血紅素、原卟啉IX、原卟啉二鈉原材料、補血劑、保肝能市場：中國大陸、港臺地區(qū)、日本、韓國、東南亞各國血紅素是一類重要的卟啉鐵化合物, 廣泛存在于動物人體的血液、肌肉和肝臟以及某些植物組織中，是血紅蛋白、肌紅蛋白、解毒器官肝臟中過氧化氫酶和細(xì)胞色素P450的輔基。血紅素鐵在腸腔內(nèi)可被腸黏膜細(xì)胞直接吸收, 吸收率為25% ~ 30% , 且對腸道、胃壁不會造成損傷, 并有較高的熱安全性, 因此, 它廣泛地應(yīng)用于藥品和保健食品, 作為改善營養(yǎng)性貧血的主要原料。血紅素還是治療惡性腫瘤的卟啉類藥物和治療急性、慢性遷延性、慢性活動性肝炎的原卟啉二鈉鹽的前體。原卟啉二鈉鹽（藥品名：保肝能）具有改善蛋白質(zhì)和糖代謝，促進細(xì)胞組織呼吸的作用，已作為輔助藥物用于治療急、慢性肝炎，且有效率最高可達(dá)94．2％。保肝能也用于膽石癥、膽囊炎伴隨的肝功能障礙。美國FDA 已于1983 年7 月批準(zhǔn)雅培公司的氯化血紅素作為藥品使用，我國于1998 年批準(zhǔn)以血紅素為基本原料的血卟啉為抗腫瘤新藥。另外，血紅素在食品等領(lǐng)域也有重要應(yīng)用。目前，血紅素主要從動物血液中提取獲得。由于與珠蛋白連在一起，從血液中提取高純度產(chǎn)品存在一定難度。從文獻(xiàn)的報道情況來看，血紅素提取方法主要有冰醋酸法（收率低、成本較高）、酸性丙酮法（成本較高，包括乙酸鈉法、蒸餾法、鞣酸法和超聲波等）、羧甲基纖維素（CMC）提取法和蛋白酶水解法等。盡管提取的方法有所改進，但現(xiàn)有的方法成本高；提取的過程中使用了大量酸堿、醇酮等化學(xué)物質(zhì)，存在環(huán)保問題。另外，從動物血液提取的生物制品可能存在病毒污染等安全隱患。采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)血紅素尚未見諸研究報道，我們研究發(fā)現(xiàn)，X菌株的兩類突變株在培養(yǎng)時能夠向細(xì)胞外大量分泌血紅素或者原卟啉IX。本項目提出了一種全新的血紅素和原卟啉IX生產(chǎn)方法，采用本法可以解決現(xiàn)有從動物血液中提取血紅素的弊端，主要有以下明顯優(yōu)勢。產(chǎn)品分離方法簡單：由于X發(fā)酵法細(xì)菌所生產(chǎn)的血紅素或者原卟啉IX分泌到胞外，通過離心可以將血紅素或原卟啉IX與菌體分離，且上清液中血紅素或原卟啉IX以游離方式存在，沒有與蛋白結(jié)合，分離容易，可以避免使用大量化學(xué)物質(zhì)，在得到高純度產(chǎn)品同時，減少了環(huán)境污染。產(chǎn)品安全性和公眾可接受程度高：由于采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)，消除了從動物血液提取的生物制品可能存在的安全隱患（如病毒感染等），容易為消費者接受。成本低：X細(xì)菌生長要求與大腸桿菌相似，而且能高效利用麥芽糖、麥芽三糖和有機酸等多種碳源，可以較低成本生產(chǎn)血紅素和原卟啉IX，降低產(chǎn)品價格，提高產(chǎn)品競爭力，擴大消費者群體和市場。二、創(chuàng)業(yè)機會概述創(chuàng)業(yè)機會概述（500字之內(nèi)）：要從項目產(chǎn)品的先進性及應(yīng)用發(fā)展前景、進入市場機會（如：市場現(xiàn)實需求處于萌芽、起步、成長、成熟、飽和、衰退階段）及市場發(fā)展空間、團隊實施項目的現(xiàn)有能力和發(fā)展?jié)摿Φ确矫婷枋鰟?chuàng)業(yè)機會。貧血是一大類常見疾病，全世界約有1030%的人群有不同程度的缺鐵。%：2歲以內(nèi)幼兒、60歲以上老人、%、%%，中國缺鐵人群或為平均貧血率的兩倍，即40%左右。肝炎是威脅人類健康的一類重大疾病。我國是乙肝大國，目前我國擁有將近1億的乙型肝炎（HBV）病毒攜帶者，乙肝患者約3 000萬。乙肝患者每年的用藥費用都在萬元左右，乙肝藥物的市場容量巨大。肝功能不全時，肝臟合成原卟啉能力下降，肝汁卟啉與金屬卟啉排泄增多，肝中金屬卟啉減少，過氧化氫酶和細(xì)胞色素P450系統(tǒng)活力降低，嚴(yán)重影響肝臟功能。補充原卟啉鈉（保肝能）可阻止肝內(nèi)過氧化氫酶活性降低，減輕肝細(xì)胞變性壞死，恢復(fù)肝細(xì)胞功能。血紅素及其衍生物是治療這兩類疾病的主要藥物，另外，血紅素在食品等領(lǐng)域也有重要應(yīng)用。這些應(yīng)用決定了血紅素及其衍生物的巨大市場需求。早在上世紀(jì)7080年代，日本制藥業(yè)巨頭田邊制藥已經(jīng)開發(fā)推出商品名為Prolmon（中文譯名保肝能或普樂滿）的原卟啉二鈉片劑（每片20毫克，每瓶100片，成人每日口服3片；1999年進口價為每瓶人民幣90元）。 本研究團隊從太平洋海底熱泉口分離到本項目所使用的野生菌株X，它具有較強產(chǎn)血紅素的能力。我們通過分子手段對該菌株進行了遺傳改良，篩選到高產(chǎn)血紅素和原卟啉IX的突變株，使菌株生產(chǎn)能力大大提高。后續(xù)工作中我們將進一步改良菌種，并通過發(fā)酵條件優(yōu)化進一步提高菌株產(chǎn)血紅素和原卟啉IX的能力。采用微生物發(fā)酵法生產(chǎn)血紅素和原卟啉IX尚未見于研究報道，這是一種全新的血紅素和原卟啉IX生產(chǎn)方法，可以解決現(xiàn)有從動物血液中提取血紅素的弊端，具有產(chǎn)品分離簡單、成本較低，環(huán)境友好，產(chǎn)品使用安全性好、容易為消費者接受等明顯優(yōu)勢。第二章 創(chuàng)業(yè)者及創(chuàng)辦企業(yè)一、申報人申報人介紹：介紹申報人的創(chuàng)新能力、經(jīng)營理念以及在科技、經(jīng)濟、管理領(lǐng)域取得的主要業(yè)績。周集中，博士，美國俄克拉荷馬大學(xué)首席教授（Presidential Professor），環(huán)境基因組學(xué)研究所所長。2009年起兼任清華大學(xué)環(huán)境學(xué)院教授，博士生導(dǎo)師，環(huán)境生物學(xué)研究所所長，中組部“千人計劃”入選者。兼任美國勞倫斯伯克利國家實驗室（Lawrence Berkeley National Laboratory）兼職高級研究員（Adjunct Senior Scientist）。微生物領(lǐng)域主流期刊“Applied and Environmental Microbiology”、“ISEM Journal”和“mBio”雜志主編（Editor）。1993年獲得美國華盛頓州立大學(xué)分子生物學(xué)博士學(xué)位，1993年1995年在美國密歇根州立大學(xué)國家科學(xué)基金會微生物生態(tài)研究中心（NSF Center for Microbial Ecology）從事博士后研究，1995年1996年在美國橡樹嶺國家實驗室（Oak Ridge National Lab）Alexander Hollaender杰出博士后（Alexander Hollaender Distinguished Postdoctoral Fellow）。1997年至2005年任橡樹嶺國家實驗室研究員（Staff Scientist）、高級研究員（Senior Staff Scientist）、環(huán)境基因?qū)W科帶頭人（Science Leader for Environmental Genomics Program）和資深研究員（Distinguished Ramp。D Staff Scientist）發(fā)表學(xué)術(shù)論文280余篇，SCI引用次數(shù)超過8000次，H指數(shù)（Hindex）為 50。英文專著Zhou, ., . Thompson, Y. Xu, and James M. Tiedje. 2004. Microbial Functional Genomics. 624pp. John Wiley amp。 Sons, Hoboken, New Jersey. 美國專利 No. 7,759, for analyzing microbial munities. Zhou, ., L. Wu, and X. Liu. 2010.所獲獎勵和榮譽：1998橡樹嶺國家實驗室杰出成果獎（Research Acplishment Award）1999 橡樹嶺國家實驗室杰出成就獎（Superior Performance Award）2001 美國能源部青年科學(xué)家獎 (DOE Office of Science’s 2001 Early Career Award for Scientists and Engineers2001 美國青年科學(xué)家總統(tǒng)獎（Presidential Early Career Award for Scientists and Engineers from the President of the United State of America）（美國青年科學(xué)家最高榮譽）2004 中國國家基金委海外杰出青年科學(xué)基金獲得者2004 CCTV紀(jì)念鄧小平誕辰100周年專門小組會談海外中國科學(xué)家唯一代表2005 聯(lián)邦實驗室聯(lián)盟技術(shù)轉(zhuǎn)化杰出獎（Federal Laboratory Consortium award for Excellence in Technology Transfer）2005年至今 美國微生物科學(xué)院院士（Fellow of American Academy of Microbiology (AAM)）2008年至今 美國科學(xué)促進會會士（或稱特別會員，F(xiàn)ellow of American Association for the Advancement of Science (AAAS)）2009 環(huán)境功能基因芯片（Geochip）研發(fā)獲全球百大創(chuàng)新技術(shù)研發(fā)獎（Ramp。D 100 Award，2009年全球最具科學(xué)創(chuàng)新和技術(shù)突破，并且具有極高商業(yè)化前景的100項科技成果，研發(fā)雜志評選，有極高的國際影響力）2009 建國60周年慶典海外特邀代表2009 俄克拉荷馬亞洲協(xié)會杰出亞裔美國人（Outstanding Asian American for the Asia Society of Oklahoma）2011 美國微生物學(xué)會環(huán)境微生物、公眾和科學(xué)事務(wù)理事會理事（Member of Environmental Microbiology, Public and Scientific Affairs, American Society of Microbiology）二、團隊成員團隊成員介紹：核心團隊包括擬任總經(jīng)理、分管技術(shù)、市場、財務(wù)等方面的副總經(jīng)理和同類職務(wù)的人員，介紹每一位團隊成員的教育背景、能力與專長、工作業(yè)績等。擬任總經(jīng)理：邱東茹，男，日本慶應(yīng)大學(xué)博士，中國科學(xué)院水生生物研究所研究員、學(xué)科組長，博士生導(dǎo)師。2011年入選中科院“百人計劃”。2005年6月2008年3月在美國西弗吉尼亞州馬歇爾大學(xué)醫(yī)學(xué)院作博士后。2008年4月起在周集中教授任所長的俄克拉荷馬大學(xué)環(huán)境基因組學(xué)研究所工作。長期從事微生物和環(huán)境生物學(xué)研究和開發(fā)工作，在納豆菌、假單胞菌和希瓦氏菌分子遺傳研究上有較深的造詣，取得較突出的成績，在《美國科學(xué)院院報》（PNAS）和《應(yīng)用與環(huán)境微生物》（AEM）等權(quán)威期刊發(fā)表論文40多篇，SCI他引超過100次。美國專利兩項，申請中專利一項。揭示了納豆菌和假單胞菌莢膜高分子吸水化合物（多聚D谷氨酸和藻酸鹽）生物合成的調(diào)控機制。承擔(dān)國家自然科學(xué)基金、國際科學(xué)基金和國家科技攻關(guān)項目多項。代表性論文：Damron, ., D. Qiu, . Yu. 2009. The Pseudomonas aeruginosa sensor kinase KinB negatively controls alginate production through AlgWdependent MucA proteolysis. Journal of Bacteriology, 191: 22852295. Qiu, D., . Damron, T. Mima, . Schweizer, and H. D. Yu. 2008. A series of PBADbased shuttle vectors for functional analysis of toxic and highlyregulated genes in Pseudomonas and Burkholderia spp. and other bacteria. Applied and Environmental Microbiology, 74: 74227426.Qiu, D., V. M. Eisinger, N. Head, G. Pier, and H. D. Yu. 2008. ClpXP proteases positively regulate overexpression of alginate and mucoid conversion in Pseudomo