be豁免指導(dǎo)原則(已修改)
2025-07-11 07:44 本頁面
【正文】 .. . . ..人體生物等效性試驗豁免指導(dǎo)原則本指導(dǎo)原則適用于仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價中口服固體常釋制劑申請生物等效性（Bioequivalence）豁免。該指導(dǎo)原則是基于國際公認(rèn)的生物藥劑學(xué)分類系統(tǒng)（Biopharmaceutics Classification System，以下簡稱BCS）起草。一、藥物BCS分類BCS系統(tǒng)是按照藥物的水溶性和腸道滲透性對其進行分類的一個科學(xué)架構(gòu)。當(dāng)涉及到口服固體常釋制劑中活性藥物成分（Active Pharmaceutical Ingredient，以下簡稱API）在體內(nèi)吸收速度和程度時，BCS系統(tǒng)主要考慮以下三個關(guān)鍵因素，即：藥物溶解性（Solubility）、腸道滲透性（Intestinal permeability）和制劑溶出度（Dissolution）。（一）溶解性溶解性分類根據(jù)申請生物等效豁免制劑的最高劑量而界定。當(dāng)單次給藥的最高劑量對應(yīng)的API在體積為250ml（或更少）、—，則可認(rèn)為該藥物為高溶解性。250ml的量來源于標(biāo)準(zhǔn)的生物等效性研究中受試者用于服藥的一杯水的量。（二）滲透性滲透性分類與API在人體內(nèi)的吸收程度間接相關(guān)（指吸收劑量的分?jǐn)?shù)，而不是全身的生物利用度），與API在人體腸道膜間質(zhì)量轉(zhuǎn)移速率直接相關(guān)，或者也可以考慮其他可以用來預(yù)測藥物在體內(nèi)吸收程度的非人體系統(tǒng)（如使用原位動物、體外上皮細(xì)胞培養(yǎng)等方法）對滲透性進行分類。當(dāng)一個口服藥物采用質(zhì)量平衡測定的結(jié)果或是相對于靜脈注射的參照劑量，顯示在體內(nèi)的吸收程度≥85%以上（并且有證據(jù)證明藥物在胃腸道穩(wěn)定性良好），則可說明該藥物具有高滲透性。（三）溶出度口服固體常釋制劑具有快速溶出的定義是：采用中國藥典2015版附錄通則（0931）方法1 （籃法），轉(zhuǎn)速為每分鐘100轉(zhuǎn),或是方法2（槳法），轉(zhuǎn)速為每分鐘50或75轉(zhuǎn)，溶出介質(zhì)體積為500ml（或更少），在溶出介質(zhì)：（1） ；（2）；（3），30分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上?？诜腆w常釋制劑具有非?？焖偃艹龅亩x是：在上述條件下15分鐘內(nèi)API的溶出均能達(dá)到標(biāo)示量的85%以上。根據(jù)BCS分類系統(tǒng)，藥品被分為以下四類：第一類：高溶解性、高滲透性（High Solubility High Permeability）第二類：低溶解性、高滲透性（Low SolubilityHigh Permeability）第三類：高溶解性、低滲透性（High SolubilityLow Permeability）第四類：低溶解性、低滲透性（Low SolubilityLow Permeability）當(dāng)口服固體常釋制劑在體內(nèi)的溶出相對于胃排空時間快或非?？欤⑶揖哂泻芨叩娜芙舛葧r，藥物的吸收速率和吸收程度就不會依賴于藥物的溶出時間或在胃腸道的通過時間。因此，在這種情況下，對于BCS分類1類和3類的藥物，只要處方中的其他輔料成分不顯著影響API的吸收，則不必證明該藥物在體內(nèi)生物利用度和生物等效的可能性，即生物等效性豁免。二、基于BCS的生物等效豁免（一）對于BCS 1類的藥物需要證明以下幾點：1．藥物具有高溶解性；2．藥物具有高滲透性；3．仿制和參比制劑均為快速溶出，并且制劑中不含有影響主藥成分吸收速率和吸收程度的任何輔料。（二）對于BCS 3類的藥物需要證明以下幾點：1．藥物具有高溶解性；2．仿制和參比制劑均具有非?？焖俚娜艹?；3．仿制制劑和參比制劑應(yīng)處方完全相同，各組成用量相似，當(dāng)放大生產(chǎn)和上市后變更時，制劑處方也應(yīng)完全相同。對于上市后變更的有關(guān)要求參見《已上市化學(xué)藥品變更研究的技術(shù)指導(dǎo)原則（一）》相關(guān)內(nèi)容。（三）對于處方相同，活性成分及輔料成相似比例的不同規(guī)格同種樣品，通常高劑量規(guī)格已做過BE試驗的，低劑量規(guī)格可申請免做BE試驗，有些品種由于安全性等原因，可選擇較低劑量規(guī)格進行體內(nèi)生物等效性試驗，不同品種有所差異，具體選擇要求參見《
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