【正文】 制藥工程課程設計題 目 30T/a聯(lián)苯乙酸車間工藝設計專 業(yè) 綠色制藥班 級 11級企業(yè)班學生姓名 李啟超指導教師 鐘光祥 目 錄一、 設計任務及意義………………………………………3l 任務……………………………………………………3l 意義……………………………………………………3二、 產品信息………………………………………………3l 產品介紹………………………………………………3l 產品性狀………………………………………………4l 產品用途………………………………………………4l 相關藥物………………………………………………5三、 生產方法和工藝流程…………………………………5l 工藝流程確定…………………………………………5l 工藝詳述……………………………………………..13l 原料及中間體性質…………………………………..14l 工藝流程圖………………………………………..…20四、 物料衡算……………………………………………..21l 生產批次計算………………………………..………21l 投料……………………………………………………22l 物料初步衡算…………………………………………23l 過程物料衡算…………………………………………24五、 設備計算……………………………………………....32l 反應釜等的計算………………………………………32l 高位槽等的計算……………………………………....38l 泵的選型………………………………………………41六、 人員配備………………………………………………44七、 安全生產制度…………………………………………44八、 附錄……………………………………………………47l 附錄一…………………………………………………47l 附錄二…………………………………………………48一、 設產品信息l 任務年產30噸聯(lián)苯乙酸車間工藝設計l 意義聯(lián)苯乙酸是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶等中間體的重要原料。它是非甾體消炎藥聯(lián)苯丁酮酸的活性代謝物，具有較強消炎鎮(zhèn)痛作用和良好的透皮性能，對解除關節(jié)炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特點。臨床適用于變形性關節(jié)病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外傷后腫脹等癥狀的治療，含有聯(lián)苯乙酸的凝膠劑、液體制劑、巴布劑在國外市場上已有銷售，隨著人口老齡化的加劇，國內外市場對該藥的需求呈逐年上升趨勢。我國目前生產聯(lián)苯乙酸的工藝路線存在不少問題，反應步驟多、生產成本大、生產收率小，所使用的試劑雖然經過反復篩選，但仍然對環(huán)境有不小的影響，工藝也比較復雜。本設計工作通過優(yōu)化聯(lián)苯乙酸合成的工藝條件，選定合適的反應設備，實現企業(yè)的利潤最大化，減少對環(huán)境的損害，妥善解決社會的醫(yī)藥難題。因此本設計工作有著重大的意義。二、 產品信息l 產品介紹產品名稱：4聯(lián)苯乙酸產品別名：4二苯基乙酸。聯(lián)苯4乙酸。聯(lián)苯乙酸。4聯(lián)苯基乙酸,98+%。4聯(lián)苯單乙酸。4聯(lián)苯基乙酸。4二苯乙酸英文名稱：4Biphenylacetic acid英文別名：Biphenyl4AceticAcid。Felbinac。4Phenylphenylacetic Acid。4Carboxymethylbiphenyl。4Biphenylaceticacid 。[1,139。Biphenyl]4Acetic Acid 。 PBiphenylacetic Acid結構式： CAS號：5728529 分子式：C14H12O2 分子量：l 產品性狀白色結晶粉末，無臭。熔點163165℃l 產品用途聯(lián)苯乙酸是合成聯(lián)苯乙酸乙酯、聯(lián)苯乙酰吡啶等中間體的重要原料。它是非甾體消炎藥聯(lián)苯丁酮酸的活性代謝物，具有較強消炎鎮(zhèn)痛作用和良好的透皮性能，對解除關節(jié)炎、肌肉疼痛具有速效、高效和安全的特點。臨床適用于變形性關節(jié)病，肩周炎，腱鞘炎，肌肉痛，外傷后腫脹等癥狀的治療，含有聯(lián)苯乙酸的凝膠劑、液體制劑、巴布劑在國外市場上已有銷售，隨著人口老齡化的加劇，國內外市場對該藥的需求呈逐年上升趨勢。l 相關藥物聯(lián)苯乙酸凝膠、聯(lián)苯乙酸搽劑等三、 生產方法和工藝流程l 工藝流程確定1. FriedelCrafts?；呋€原反應FriedelCrafts?；呋€原反應,如圖所示。以聯(lián)苯為起始原料，先經酰化反應再經還原、水解，最后在碘和紅磷的作用下合成聯(lián)苯乙酸，最終收率70 %。此反應路線收率尚可，但是反應步驟多，耗時長，整個反應需要三十多個小時，且操作過程比較繁瑣。2. 聯(lián)苯與氯乙酸反應 聯(lián)苯與氯乙酸反應如圖所示。此路線用聯(lián)苯和氯乙酸在氧化鐵作催化劑，溴化鉀作助催化劑的條件下反應合成聯(lián)苯乙酸，收率25%。此反應步驟簡單，僅一步反應即合成了聯(lián)苯乙酸，但是產率過低。3. 氯甲基化—格氏反應 氯甲基化 格氏反應如圖所示。此路線以聯(lián)苯為起始原料經氯甲基化反應再通過制成格式試劑，最后與二氧化碳反應，酸化后得到聯(lián)苯乙酸，%。此反應中有兩處需要嚴格控制反應溫度，一個是氯甲基化反應，另一個是格式試劑與二氧化碳反應。另外制備格式試劑時需用到無水乙醚，存在安全隱患用時需謹慎。總的來說，此合成路線條件要求較為苛刻。4. 氯甲基化—氰化反應氯甲基化 氰化反應如圖所示。此反應亦是通過聯(lián)苯的氯甲基化反應得到氯甲基聯(lián)苯，后通過氰化鈉取代再酸化得聯(lián)苯乙酸，總收 %。用亞鐵氰化鉀替代氰化鈉進行上述反應，得到了良好的產率。此合成路線用環(huán)境友好試劑亞鐵氰化鉀作為氰化試劑，以Cu（OAc）2/DMF 為催化體系催化氯代烴的氰基化反應合成聯(lián)苯乙酸，收率82%。此方法回避了劇毒的氰化鈉，亞鐵氰化鉀中的6個CN均可與鹵素交換，在反應中用量不多，不會造成對環(huán)境的污染但不足之處在于氰化反應需在無水條件下進行，需氮氣保護，否則產率較低。 從聯(lián)苯氯芐一步合成了聯(lián)苯乙酸，收率80%。 此反應避免了氰化反應，但是反應要在一個大 氣壓的一氧化碳的條件下進行24h，時間稍長。5. FriedelCrafts?；?WillgerodtKindler反應FriedelCrafts?；?WillgerodtKindler反應如圖所示。反應以聯(lián)苯為起始原料，與醋酐發(fā)生傅克酰基化反應生成聯(lián)苯乙酮，后經WillgerodtKindler反應生成聯(lián)苯乙酸，%。此路線步驟相對簡單，收率尚可，只是?；徊接玫搅藰O易燃二硫化碳，給反應帶來了安全隱患。李澤晨用二氯甲烷代替了易燃的二硫化碳，%。6. 聯(lián)苯與α 烷硫基—氯乙酸酯?；磻? 聯(lián)苯與α烷硫基氯乙酸酯?；磻鐖D所示。聯(lián)苯與α烷硫基氯乙酸酯進行傅克反應，而后通過還原水解生成聯(lián)苯乙酸，產率79%。此反應步驟短，產率較高，但是用于反應的硫化物不易制備，無疑會增加生產成本。7. 聯(lián)苯與磺酰氧基乙酸酯?；磻? 聯(lián)苯與磺酰氧基乙酸酯?；磻鐖D所示。此方法是聯(lián)苯與取代的磺酰氧基乙酸酯經傅克反應生成聯(lián)苯乙酸乙酯，再經水解酸化得聯(lián)苯乙酸，收率 70%。8. 苯乙腈為起始原料如圖所示，此反應以苯乙腈為起始原料，經硝化、還原、偶聯(lián)、水解四步反應合成聯(lián)苯乙酸，%。此路線步驟多，收率低。9. Suzuki反應合成聯(lián)苯乙酸如圖所示，采用苯硼酸與對溴苯乙酸乙酯通過Suzuki偶聯(lián)反 應合成聯(lián)苯乙酸乙酯，后者水解得到聯(lián)苯乙酸，%。 反 應步驟少，產率較高，用于Suzuki反應的催化劑Pd（PPh3）4對空氣和潮氣敏感，反應在回流溫度下、氮氣保護中進行，條件較為苛刻。另外，原料對溴苯乙酸乙酯不易獲得，其極性與產物極性相似，不易除去，產物的純化困難。利用Suzuki反應合成聯(lián)苯乙酸研究較多的是用對溴苯乙酸與苯硼酸在新型催化劑的作用下一步合成聯(lián)苯乙酸，產率在7999%不等。以苯硼酸和對溴苯乙酸為原料一步合成了聯(lián)苯乙酸，收率89% 。此反應在空氣中室溫下進行，操作簡便，產率高，是一條比較好的合成聯(lián)苯乙酸的路線。但原料對溴苯乙酸價格較貴，生產成本高，另一關鍵問題是如何降低催化劑的成本。為了降低成本，有些研究者嘗試用對氯苯乙酸與苯硼酸反應進 行聯(lián)苯乙酸的合成，但是產率相對不高5080%。10. Suzuki偶聯(lián)WillgerodtKindler反應 如圖所示，此反應用苯硼酸與對溴苯