【正文】 課設任務 ： 年產(chǎn) 500 萬支（ 5ml 瓶）凍干滅活疫苗生產(chǎn)車間工藝設計 姓名： 課設組員： 課題指導： 日期： 2020 年 6 月 17~7 月 15 2 目錄 課程設計書 ????????????????????????? 4 0 前言 ????????????????????????? 5 1 工藝概述 ????????????????????????? 6 工藝特性 ????????????????????????? 6 局及潔凈區(qū)域劃分說明 ?????????????????????? 8 2 工藝流程 ????????????????????????? 9 3 物料衡算 ????????????????????????? 10 4 工藝設備 ????????????????????????? 14 工藝設備流程圖 ???????????????????????? 14 工藝設備選型與布置 ??????????????????????? 15 制劑設備設計應實現(xiàn)機械化、自動化、程序化和智能化 ???????? 16 設備選型概述 ????????????????????????? 16 凍干疫苗生產(chǎn)線主要設備一覽表 ?????????????????? 25 5 車間工藝平面布置說明 ????????????????????????? 26 總布局 ????????????????????????? 26 車間的布局 ????????????????????????? 27 關鍵區(qū)域的設計說明 ??????????????????????? 30 室內溫濕度設計參數(shù)、空氣凈化 ?????????????????? 31 輔助功能間的設置 ???????????????????????? 32 6 工藝用水系統(tǒng)布置說明 ??????????????????????? 37 工藝用水的設計原則 ????????????????????? 37 3 材質的選擇 ???????????????????????? 38 不銹鋼管道的預處理 ?????????????????????? 38 工藝用水管道設計 ?????????????????????? 39 管道的連接方式 ?????????????????????? 41 輸送方式 ?????????????????????? 41 用水點 ?????????????????? ???? 41 工藝用水管道尺寸的確定 ???????????????????? 41 車間工藝用水管道簡介 ????????????????????? 41 7 車間勞動定員 ???????????????????????? 43 8 車間技術要求 ???????????????????????? 44 9 安全與維修 ???????????????????????? 44 10 資金運籌 ???????????????????????? 45 11 生產(chǎn)車間防火安全管規(guī)定 ?????????????????????? 46 12 勞動保護用品及衛(wèi)生安全管理 ???????????????????? 47 13 詳細敘述一個生物制藥工藝設備的工作原理、結構組成及關于此設備國內外的現(xiàn)狀、研究前 ???? ???????????????????????? 47 概述 ???? ???????????????????????? 47 國內 外 研究現(xiàn)狀 及前言 ?????????????????????? 48 西林瓶洗、 烘、灌加塞聯(lián)動機 的結構組成及工作原理 ???????? 51 結論 ???? ???????????????????????? 53 14 關于此次設計的一些心得體 會 ??????????????????? 54 15 參考文獻 ??????????????????????? 55 16 附錄（各圖） ???? ?????????????? ??????? ?????? 55 4 制藥工程專業(yè)課程設計任務書（第四組） 成員： 班級：制藥工程 071 設計題目四：年產(chǎn) 500 萬支（ 5ml 瓶）凍干 滅活疫苗生產(chǎn)車間工藝設計 設計內容和 要求： 確定工藝流程及凈化區(qū)域劃分； 每人詳細敘述一個生物制藥工藝設備的工作原理、結構組成及關于此設備國內外的現(xiàn)狀、研究前沿。 物料衡算、設備選型（按二班制，聯(lián)動線生產(chǎn)）；其中凍干機的選型要求：依據(jù)裝液高度進行凍干時間的計算，結合產(chǎn)量和凍干曲線計算凍干設備的大小并結合工程分析進行完成冷凍干燥設備的選型。 按 GMP 規(guī)范要求設計車間工藝平面圖； 車間工藝用水的管道布置圖（不包括制水站，按照 GMP 規(guī)范要求，工藝用水由制水站出發(fā) 650C 循環(huán)送至用水點）； 工藝用水的管道系統(tǒng)圖； 編寫設計說明書。 設計成果： 設計說明書一份，包括工藝概述、工藝流程及凈化區(qū)域劃分說明、物料衡算、工藝設備選型說明、工藝主要設備一覽表、車間工藝平面布置說明、車間技術要求；每位學生的設備詳細綜述。 工藝平面布置圖一套（ 1： 100）； 車間工藝用水的管道布置圖（ 1： 100）； 工藝用水的管道系統(tǒng)圖（ 1： 100）； 工藝管道流程圖。 5 0 前言 制藥工程課程設計是課程教學過程中綜合性和實踐性較強的教學環(huán)節(jié)，是理論聯(lián)系實際的橋梁，是使學生體察工程實際問題復雜性的初次 嘗試。它的目的是培養(yǎng)學生綜合運用所學的知識，特別是本課程的有關知識解決制藥工程車間設計實際問題的能力，使學生深刻領會潔凈廠房 GMP 車間設計的基本程序、原則和方法。掌握制藥工藝流程設計、物料恒算、設備選型、車間工藝布置設計的基本方法和步驟。從技術上的可行性與經(jīng)濟上的合理性兩個方面樹立正確的設計思想。同時提高學生運用計算機繪圖的能力。 本組的設計任務是 “年產(chǎn) 500 萬支（ 5ml瓶）凍干滅活疫苗生產(chǎn)車間工藝設計 ”， 凍干粉針劑是將藥物的滅菌水溶液無菌灌裝后，進行冷凍干燥而制成的注射用粉末。凍干粉針劑不僅在制劑工業(yè)生 產(chǎn)上非常重要，而且在醫(yī)學上也得到了廣泛應用。凡是在常溫下不穩(wěn)定的藥物，如干擾素、白介素、生物疫苗等生物工程藥品以及一些醫(yī)用酶制劑（胰蛋白酶、輔酶 A）和血漿等生物制劑，均需制成凍干制劑才能推向市場。 其制劑工藝特點： ① 對制劑的無菌要求非常高； ② 藥物中的溶劑是在低溫（ 50℃ ~30℃ ）低壓（ 6~10Pa）從固態(tài)不經(jīng)過液態(tài)而直接升華為氣態(tài)而除去的。由于凍干粉針劑含水量低，干燥又在低溫真空中進行，故不易被氧化，有利于藥品的長期貯存，特別適用于性質不穩(wěn)定，不耐熱等藥物的生產(chǎn)制備。但是該生產(chǎn)工藝對無菌條件要求非常高，需 要在硬件設施和生產(chǎn)管理等各個方面嚴格控制。最大限度地減少各種污染可能，確保產(chǎn)品的無菌要求。 滅活凍干疫苗屬于凍干粉針制劑，但作為生物制劑又有區(qū)別于一般凍干粉針制劑的地方，鑒于不同疫苗的特異性，我們選擇甲肝疫苗為設計對象。 肝炎是一類嚴重威脅人體健康的傳染性疾病。我國已經(jīng)發(fā)現(xiàn)甲肝、乙肝等多種類型的肝炎，每年用于肝炎的治療費用高達上億元。我國同時也是甲型肝炎的高流行區(qū)，每年發(fā)生的急性病毒性肝炎中大約 50％為甲型肝炎，其感染率和發(fā)病率始終居于各種病毒性肝炎之首。從年齡層次上看，甲肝發(fā)病率最高的是青壯年，占半數(shù)以上， 而且青壯年的接種疫苗比率很低，不到 10％。近年來，人類對甲肝的免疫學研究取得了很大進展，并發(fā)現(xiàn)注射疫苗是預防甲肝的最有效的途徑，一次接種便可獲得較長時間的免疫保護 [1]。 首先 我們 確定 了甲肝 疫苗生產(chǎn)工藝流程，劃分潔凈區(qū)域； 然后 是生產(chǎn)設備，依據(jù)給定生產(chǎn)任務進行物料恒算，同時結合經(jīng)濟上合理的原則進行設備選型， 著重點是凍干機的選型，根據(jù) 6 灌 液高度進行凍干時間的計算，結合產(chǎn)量和凍干曲線計算凍干設備的大小并結合工程分析進行完成凍干干燥 設備的選型， 接著是車間平面布置，按工藝流程設置功能間和輔助間， 我們小組成員各司其職，明 確分工并相互協(xié)助，順利的完成了任務。 本次設計 嚴格 符合 GMP 規(guī)范 要求， 非最終滅菌無菌制劑的灌封、壓塞和直接接觸藥品的包裝材料最終清洗后的暴露環(huán)境應設置為 100 級或 10000 級背景下局部 100 級。軋蓋、直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求為 100000 級。這里把灌封間設計為 100 級，洗瓶和洗膠塞間設計為 100000 級 ，精洗要求在萬級 ，配制、軋蓋及其他輔助房間設計為 10000 級。把軋蓋間放在 10000 級潔凈區(qū)內，主要是基于以下考慮： ① 所用鋁蓋經(jīng)過專用清洗、烘干、滅菌設備清洗滅菌后進入軋蓋間，不會引入外來 污染； ② 在凈化通風設計中，保證軋蓋間與潔凈廊和灌封間之間維持相對負壓，減少對潔凈區(qū)的污染； ③ 可以節(jié)省一套更衣系統(tǒng)，更利于合理利用車間有效面積 。 同時在疫苗發(fā)酵過后，由于每一批用量少，經(jīng)過發(fā)酵后的剩余產(chǎn)品必須經(jīng)過保存?zhèn)溆茫覀冞x擇冷凍保存后再滅活使用的工藝，這樣保存中轉站設置起來比較方便也便于和后續(xù)工序銜接；而且在設計車間時要將活疫苗與滅活疫苗嚴格分開。 我們采用上下分割區(qū)域，將活疫苗 區(qū)域 設置在樓下，滅活疫苗 區(qū)域 設置在樓上，之間通過電梯嚴格控制潔凈度傳送。這種設計，做了大膽的改進和嘗試，區(qū)別與常見的平面區(qū)域劃分， 是我們設計的不同之處 ，同時把配電間和制水間設計在車間以外，一來便于維修管理，二來避免了噪音和電火花對車間的干擾。 1 工藝概述 工藝特性 《藥品生產(chǎn)質量管理規(guī)范》（ GMP）明確指出，藥品的質量不是通過檢查或檢驗出來的，藥品作為特殊性質的產(chǎn)品，其質量、安全性和療效是通過設計并在生產(chǎn)過程中賦予的。要獲得優(yōu)質的藥品，必須控制藥品生產(chǎn)的全過程，以確保成平符合預定質量標準。 凍干藥品的無菌特性，要求對產(chǎn)品可能導致的各種污染進行嚴格而且有效的控制。 凍干粉針劑是將藥物的滅菌水溶液無菌灌裝后，進行冷凍干燥而制成的注 射用粉末。產(chǎn)品的形態(tài)決定了生產(chǎn)工藝條件，工藝設備的選擇和主要公用工程設施設計方式。同樣，凍干疫苗產(chǎn)品的包裝類型，包括西林瓶或預填裝 注射器等，其中任一種產(chǎn)品的最后包裝形式對廠房、設備、設施的設計都有不同的特殊要求 一個優(yōu)秀的藥品生產(chǎn)工藝流程，總是圍繞如何確保藥品質量和較高的設計標準，同時又能 7 夠最大限度的節(jié)約制品成本。 通用的生產(chǎn)線實施流程如下圖 設計 初步設計施工設計設備設計 材料采購施工安裝試車生產(chǎn)線實施流程 設計的基本方法是，在設計中考慮原輔料、人員以及藥品的無菌制造過程之間的有機聯(lián)系。在設計過程 中，應對產(chǎn)品的品種、規(guī)模、藥品的性質等加以完整考慮，不僅要考慮設備 \設施的初始成本，還應該確定設備 \ 設施的最經(jīng)濟壽命周期成本。 一個完整的凍干制藥工程設計包括的內容很大，尤其是整個設計涉及到藥品制造過程的各個支持系統(tǒng)，且專業(yè)性很強，如下圖，主要介紹與工藝密切相關，直接影響產(chǎn)品質量的部分內容 [2]： 8 工藝布局及潔凈區(qū)域劃分說明 工藝布局 廠房是藥品生產(chǎn)的根本條件，在 GMP 認證檢查中占據(jù)重要的位置。 WHO 的 GMP 對廠房要求的原則是：廠房選址、設計、施工、改造和保養(yǎng)適合生產(chǎn)操作。其布局及設 計必須以降低差錯的危險性和能有效地清潔和保養(yǎng)為目標，為的是避免交又污染。 避免對產(chǎn)品質量有任何不良影響?！端幤飞a(chǎn)質量管理規(guī)范（ 1998 年修訂）》（以下簡稱GMP)第九條明確指出： “廠房應按生產(chǎn)工藝流程及所要求的空氣潔凈級別進行合理布局 ”。這就要求廠房工藝布局按生產(chǎn)過程和操作程序，做到物順其流，人行其暢。既物料按生產(chǎn)流程順序，以最短的路線傳遞，避免往返交叉。工作人員上崗路線盡量短，不穿崗，避免迂回曲折。最大限度地減少差錯和交叉污染。工藝布局不當不僅會導致操作不便，人流物流混亂，造成差 9 錯、污染，也不利于設備的 安裝、清洗、維護、檢修，而巨影響凈化空調的氣流組織，增加能源消耗和建設成本。 潔凈級別的設置 凍干粉針劑屬于非最終滅菌的無菌制劑， GMP 附錄規(guī)定：非最終滅菌無菌制劑的灌封、壓塞和直接接觸藥品的包裝材料最終清洗后的暴露環(huán)境應設置為 100級或 10000級背景下局部100 級。軋蓋、直接接觸藥品的包裝材料最后一次清洗的最低要求為 100000 級。這里把灌封間設計為 100 級，洗瓶和洗膠塞間設計為 100000 級，配制、軋蓋及其他輔助房間設計為 10000級。把軋蓋間放在 10000 級潔凈區(qū)內，主要是基于以下考慮： ① 所用鋁蓋經(jīng)過專用清洗、烘干、