【正文】 李忠思： ? 廣東醫(yī)學院藥理學教授、主任藥師。 ? 中國新藥臨床評價專業(yè)委員會委員。 ?《 中國藥師 》《 中國抗生素雜志 》 編委。 ? 獲多項國家級項目獎勵。 ? 主要從事臨床藥理研究、抗生素新藥開發(fā)與研究。 李忠思 一、由于致病微生物耐藥 導致感染性疾病治療 重新成為世紀難題 ! 據(jù)統(tǒng)計，美國在 1982年至 1992年間由于耐藥菌帶來的治療困難，死于傳染性疾病的人數(shù)上升了 40%，死于敗血癥者上升了 89%，僅 1992年就有 13000人死于耐藥菌的感染， 1995年在臨床發(fā)現(xiàn)的葡萄球菌有 96%是耐藥菌， 1998年 60萬耐藥菌感染病人的醫(yī)療費增加 370萬美元。多重耐藥菌引起的感染更是對人類健康造成了嚴重的威脅， 20世紀 50年代在歐美首先發(fā)生了耐甲氧西林金黃色葡萄球菌的感染，很快席卷全球，有 5000萬人被感染， 50多萬人死亡。 我國臨床分離的一些細菌對某些藥物的耐藥性已居世界首位，耐藥菌引起的醫(yī)院內(nèi)感染人數(shù)，已占到住院感染患者總?cè)藬?shù)的 30%左右，每年有 8萬人死于抗菌藥濫用。 中國政府門戶網(wǎng)站 .全國抗菌藥物臨床應用及細菌耐藥監(jiān)測網(wǎng)建立 . 美國政府迄今就 MRSA病菌在全美傳播情況的首份調(diào)查報告稱： 美國超級病菌致死人數(shù)或超艾滋 美國 《 美國醫(yī)學會雜志 》 周刊 2022年 10月 16日刊登一份政府調(diào)查報告說，被稱為“ 超級病菌 ” 的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)在美國國內(nèi)正呈蔓延趨勢，每年預計有超過 9萬人嚴重感染這一病菌，全球有超過 5000萬人為 MRSA帶菌者。 這種多重耐藥金葡菌是經(jīng)過長時間演化而成的。表現(xiàn)出幾個特點： 1) 高抗藥性 強力抗生素和抗菌藥物對該菌都不具殺菌作用 , 具有強抗藥性； 2)具有致命性 該菌可釋放致命性物質(zhì)，即產(chǎn)生一種可溶性蛋白 (PSMs), 有 “ 分子炸彈 ” 之稱 , 由其引起的感染病死率就大大地增加； 3)還可摧毀人體免疫系統(tǒng) , 其效力甚至高于 HIV。 專家警告說， MRSA在美國每年致死的人數(shù)可能超過 艾滋 病。在美國 , 每年因超級耐藥金葡菌而導致死亡的人數(shù)達 18000例 , 超過 2022年美國死于艾滋病(AIDS)的 16000人。 對耐藥菌治療所需費用為敏感菌的 100倍，從而使抗感染的治療費用急劇增加。如美國因耐藥性而使抗感染每年多花 400億美元，其中僅因耐藥金葡菌所致感染每年要多花費 ，院內(nèi)感染每年要多花費 45億美元。更令人擔心的是，開發(fā)一種新的抗菌藥一般需要 10年左右的時間，而近幾年一代耐藥菌株產(chǎn)生只需要 2年時間，細菌耐藥的增長速度超過新藥研發(fā)速度，導致能與細菌對抗的抗菌藥在數(shù)量和力量上都不斷在減少，如不遏止，當耐藥性發(fā)展至對當前所有可及的藥物耐藥時，隨之而來是 “ 后抗菌藥時代 ” ，即抗菌藥發(fā)現(xiàn)之前的面對細菌性感染而束手無策的 “黑暗時代 ” 。 根據(jù) 1998年世界衛(wèi)生組織的統(tǒng)計資料，由病原微生物引起的感染死亡人數(shù)占全部死亡人數(shù)的第二位，其中由耐藥菌株引起的感染死亡率占有相當大的比例。 1998年第五十一屆世界衛(wèi)生大會（ WHA）提出 ,細菌耐藥性是一個復雜問題，需要采取多種解決方法。 2022年第五十八屆 WHA上指出： “ 確認遏制對抗菌藥的抗藥性是實現(xiàn)聯(lián)合國千年宣言中所載的，經(jīng)國際商定的若干衛(wèi)生相關目標的一個先決條件 ” 。如何遏制細菌耐藥性已經(jīng)成為各國研究的難點和熱點問題， 在 2022年召開的第四屆全國抗菌藥物臨床藥理學術會議上，專家們均認為：細菌耐藥問題已成為人類所面臨的公共衛(wèi)生范疇的、具有災難性的難題。 我國中國工程院院士許文思指出 ： “ 可以毫不夸張的說，細菌耐藥性是 21世紀全球關注的熱點，它對人類生命健康所構(gòu)成的威脅絕不亞于艾滋病、癌癥和心血管疾病。” 自然界微生物 抗生素（抗生物質(zhì)） 殺滅其他微 生 物 抑制自身的功能活動 耐受和抵御 外來抗生物質(zhì) 侵入的能力 （耐藥） 產(chǎn)生 具有 抗生素是微生物產(chǎn)生的次級代謝產(chǎn)物，人類將微生物產(chǎn)生的這種抗生物質(zhì)分離提純或人工仿制制成抗菌藥用以殺滅引起感染的微生物，因此細菌耐藥性的產(chǎn)生是微生物的一種天然抗生現(xiàn)象，只要使用抗菌藥，細菌對這種抗菌藥出現(xiàn)耐藥就不可避免。細菌耐藥性可分為固有耐藥性 (intrinsic resistance)和獲得耐藥性 (acquired resistance)。固有耐藥性是指一種抗菌藥的天然譜 (natural spectrum)，是由細菌染色體基因決定而代代相傳的耐藥，如腸道桿菌對青霉素的耐藥；獲得性耐藥是細菌與藥物反復接觸后對藥物的敏感性降低或消失，如金葡菌對青霉素的耐藥。 細菌耐藥這種自然現(xiàn)象能被多種因素放大和加速，包括人類的實踐活動。大量使用抗菌藥迫使細菌要么適應，要么死亡，這種現(xiàn)象被成為 “ 選擇性壓力 ” （ selective pressure）。 南極冰川流淌大量紅色液體堪稱血瀑布 《 探索雜志 》 稱： “ 這些液體來源于冰下 1300英尺 (約 400米 )的高鹽分湖泊。新研究發(fā)現(xiàn)，即使在這樣惡劣的環(huán)境里，仍然有細菌生存。這些頑強的生命依靠硫和鐵的化合物生活。研究人員稱，自從冰川將這座湖泊掩蓋，創(chuàng)造了如此寒冷、黑暗、無氧的生態(tài)環(huán)境時起，這種細菌菌落已被隔離了約 150多萬年。 ” 醫(yī)學權威雜志 《 柳葉刀 》 8月 11日刊登的一篇論文警告說，研究者最近發(fā)現(xiàn)一種可以抵御幾乎所有抗生素的 “ 超級病菌 ” ！ 醫(yī)學權威雜志 《 柳葉刀 》 8月 11日刊登的一篇論文警告說，研究者最近發(fā)現(xiàn)一種可以抵御幾乎所有抗生素的 “ 超級病菌 ” 。這種攜帶 NDM1（ “ 新德里金屬 β 內(nèi)酰胺酶 1”）基因的 “ 超級細菌 ” 最早是去年在印度一名入院治療的瑞典病人身上確認的。研究報告稱，這種 “ 超級細菌 ” 攜帶的NDMI基因能存在于大腸桿菌等不同細菌 DNA結(jié)構(gòu)的一個線粒體上，并讓這些細菌變得威力巨大，對幾乎所有的抗生素都具備抵御能力。現(xiàn)有用于治療其他 “ 超級細菌 ” —— 比如說對甲氧苯青霉素有耐藥性的耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)—— 的抗生素對攜帶 NDM1的細菌都束手無策。 澳大利亞一名專家 8月 13日說，具有超級抗藥性的 “ 超級細菌 ” 已經(jīng)感染了 3名曾去印度旅游的澳大利亞人。類似的 NDM1感染也出現(xiàn)在了美國、加拿大、澳大利亞和荷蘭。盡管目前在英國只發(fā)現(xiàn)了約 50例病例，但科學家們擔心它還會繼續(xù)蔓延?，F(xiàn)在這無疑加劇了人們對 “ 超級細菌 ” 全球性蔓延的擔憂。 當抗菌藥被不正確地使用 —— 使用時間過長或過短、應用劑量過低、不適當?shù)目咕V、或用于錯誤的疾病，病原體為了生存，被迫產(chǎn)生一些使藥物失活的酶、改變膜通透性阻滯藥物進入、制造出相應的滅活物質(zhì)、改變藥物靶結(jié)構(gòu)、或改變原有代謝過程，從而使細菌適應和復制的能力大大提高，形成 “ 耐藥性 ” 。 人類大量使用抗菌藥物 微生物 改變生物合成功能， 加強防御能力 是導致細菌、真菌、病毒等微生物 對抗菌藥物產(chǎn)生耐藥性的主要原因 ! 耐藥 致病菌 出現(xiàn) 多重 耐藥菌 事實上．由于抗菌藥物濫用的結(jié)果．連最新開發(fā)的一種對付 MRSA和 VRE的新型抗菌藥－ 利奈唑胺（ 1inezo1id） 在美國上市僅一年多，就己經(jīng)發(fā)現(xiàn)有數(shù)株抗藥性細菌了?？垦邪l(fā)新型抗菌藥已難以 遏制細菌耐藥情況的進一步惡化，細菌耐藥已成為一個全球環(huán)境惡化的問題。 因此，人類要想遏制細菌耐藥情況的進一步惡化，唯有全社會來重視 合理使用抗菌藥物 ! 雖然目前的情況很嚴峻，但是只要我們能盡早意識到這個問題，從 “ 現(xiàn)在做起 ” 、 “ 從我做起 ” ，相信人類是可以戰(zhàn)勝超級耐藥細菌的 ! 臨床常見的革蘭陽性致病球菌主要包括： 金黃色葡萄球菌 、 表皮葡萄球菌 、溶血性鏈球菌 、 肺炎球菌 、 凝固酶陰性葡萄球菌和腸球菌屬 等 。 中國細菌耐藥監(jiān)測研究組 20222022年度從 14家醫(yī)院共收集革蘭陽性球菌 675株。其中： 葡萄球菌屬 390株 ,占革蘭陽性球菌的 % (390 /675) ,包括金黃色葡萄球菌 166株 ,表皮葡萄球菌 117 株 , 溶血葡萄球菌 56 株 , 其他葡萄球 51 株 。 腸球菌屬 315株 , 占革蘭陽性球菌的 % (220 /675) , 其中包括糞腸球菌 251株 ,屎腸球菌 58株 ,其他腸球菌 6 株 。 鏈球菌屬 52株 ,占革蘭陽性球菌的 %(52 /675) ,包括肺炎鏈球菌 34株 ,其他鏈球菌 18 株 。 其他革蘭陽性菌 13 株 ,占革蘭陽性球菌的 % ( 13 /675) ,分別是 :棒狀桿菌 4株 ,微球菌 4株 ,溶血孿生球菌 2株 ,奇異庫克菌 2株和陰道加德那菌 1株。 中華檢驗醫(yī)學雜志 2022年 3月第 28卷第 3期 ㈠ 臨床分離革蘭陽性球菌的分布 2022年上海地區(qū)部分醫(yī)院 革蘭陽性球菌臨床分離株的分布 2022年中國 CHINET細菌耐藥性監(jiān)測 革蘭陽性菌臨床株的分布 2022年中國 CHINET細菌耐藥性監(jiān)測 革蘭陽性菌臨床株的分布 （ 二 ） 革蘭陽性球菌臨床分離率呈上升趨勢 臨床主要分離菌種構(gòu)成比在 20世紀 80～ 90年代主要以革蘭陰性細菌占優(yōu)勢，近 10年來 革蘭陽性致病球菌臨床分離率呈上升趨勢，一些條件致病菌也成為了重要病原菌，特別是在兒科感染性疾病中，革蘭陽性致病球菌已成為 臨床主要優(yōu)勢分離菌種。 排序 菌種 分離株數(shù) 百分比（ %） 1 大腸埃希菌 5723 2 綠膿假單胞菌 4149 3 肺炎克雷伯菌 3302 4 金黃色葡萄球菌 3299 5 表皮葡萄球菌 2349 6 凝固酶陰性葡萄球菌 1927 7 鮑曼不動桿菌 1697 8 糞腸球菌 1579 9 陰溝腸桿菌 1389 10 嗜麥芽窄食單胞菌 759 2022年國家細菌耐藥性監(jiān)測網(wǎng) 臨床主要分離菌種構(gòu)成比 1995~2022年上海地區(qū)部分醫(yī)院 血培養(yǎng)分離菌的分布變遷 李光輝 ,朱德妹 ,張嬰元 ,汪 復 (復旦大學附屬華山醫(yī)院抗生素研究所 ) 中華醫(yī)院感染學雜志 2022年第 15卷第 6期 浙江省兒童醫(yī)院 1991~2022年 兒童敗血癥病原菌變遷 中華醫(yī)學雜志 2022年 7月 25日第 82卷第 14期 1992 年 2022 年深圳市人民醫(yī)院新生兒敗血癥血培養(yǎng)菌株的變遷 % % % 2022 年 ~2022 年江蘇省揚州市第一人民醫(yī)院 3455例兒童血培養(yǎng)結(jié)果分析 《 海南醫(yī)學 》 2022 年第 17 卷第 10 期 19962022年四川大學華西第二醫(yī)院 新生兒敗血癥病原菌種類的變遷 四川醫(yī)學 2022年 9月第 26卷 (第 9期 ) 20222022 年云南省昆明市兒童醫(yī)院 458 例新生兒敗血癥的病原菌分析 年份 G