【正文】 腫 瘤 遺 傳 本章重點內(nèi)容提示 ? 染色體不穩(wěn)定綜合征的類型 ? Ph染色體和 14q+染色體形成機制及意義 ?癌基因概念、功能分類、激活機制 ?抑癌基因及研究途徑 ?二次突變學說 ?腫瘤發(fā)生的多階段過程（以結(jié)腸癌為例） 腫瘤概述 ? 腫瘤泛指由一群生長失去調(diào)控的細胞形成的新生物 ? 腫瘤細胞的本質(zhì)： 積累了不同基因突變 異常細胞堆積 細胞增殖失控 腫瘤分類 ? 癌 85%，上皮來源 ? 肉瘤 2%， 結(jié)締組織、骨、肌肉組織 ? 淋巴瘤 5%， 免疫系統(tǒng)白細胞 ? 白血病 3%，骨髓造血細胞 ?化學致癌物 ?射線 ?病毒 ?煙草和酒精等 一、化學致癌物 是 8090%人類腫瘤形成的病因。 大量的動物實驗證實：腫瘤發(fā)生 需要兩個主要階段，即始動階段和促進階段 。當細胞暴露于一定量的始動劑可能癌變時，標志始動階段的開始。始動階段通常是 快速的 ，且 不可逆轉(zhuǎn) 。促進階段的特點是腫瘤細胞（始動細胞）的 永生化和克隆化 。此外，促進階段的因素（促進劑）不直接影響 DNA，故對細胞的影響是 可逆 的。 （一）始動階段 腫瘤始動階段的致癌物是一系列天然的或人工合成的化合物，分為 直接作用和 間接作用 化合物或致癌物前體。前者自身為致癌物，后者通過體內(nèi)代謝最終轉(zhuǎn)變?yōu)橹掳┪铩? 在致癌物前體中主要的一類酶是 細胞色素P450依賴性單氧化酶的同工酶， 在群體中，酶的活性和誘導性的變異較大。 例如，其中一種同功酶 CYP1A1負責多環(huán)芳香類碳水化合物的代謝。群體中 10%的個體擁有這種高度誘導形式的酶，因此，編碼這些酶的基因具有多態(tài)性，影響人群對某一致癌物的 易感性。 其中，吸煙者患肺癌的風險較高與此基因變異相關(guān)。 （二）促進階段 當經(jīng)歷始動階段的細胞暴露于促進劑時，遺傳損傷的細胞數(shù)將增加。隨著持續(xù)分裂，這些具有遺傳突變的細胞將面臨著選擇。因此，促進階段 涉及 癌前病變細胞的增殖、惡性轉(zhuǎn)化及腫瘤的進展等。 促進劑不致突變 ，是通過 誘導細胞增殖機制 而起到促進腫瘤的作用。 如蛋白激酶 C是磷酸肌醇信號傳導通路的復合物，正常情況下受控于第二信使乙酰甘油， TPA（纖維蛋白酶原激動子）激活蛋白激酶 C，活化的蛋白激酶 C引起靶蛋白的磷酸化，最終刺激細胞增殖。 二、輻射 輻射能量，如紫外線或電離輻射，在體外使細胞轉(zhuǎn)化，在體內(nèi)誘發(fā)腫瘤。輻射起致突變作用，通過造成 DNA損傷而引起細胞的惡性轉(zhuǎn)化。 紫外線 有三種波長： UVA（ 320400nm）， UVB（ 280320nm）和 UVC（ 200280nm）。 UVB易被 DNA堿基吸收，引起 DNA堿基的改變，因此，被認為與皮膚癌的發(fā)生有關(guān)。 電離輻射 包括 電磁輻射 （ X線和 γ 線）和 特殊輻射 （ α 粒子、 β 粒子、原子和中子）。自然環(huán)境的一部分，具有致癌性。電離輻射是廣泛的致癌物，可以誘導幾乎任何年齡、任何物種的任何組織癌變。 與紫外輻射不同，單獨置于電磁輻射足以形成腫瘤。 三、病毒 現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)大量與人類腫瘤相關(guān)的 DNA和 RNA病毒 。這些病毒是通過整合到宿主細胞 DNA而發(fā)揮作用的。 對 DNA腫瘤病毒 而言，癌基因是病毒基因組的整合部分，對 RNA腫瘤病毒 而言，癌基因為病毒的供體，即病毒 RNA經(jīng)逆轉(zhuǎn)錄變?yōu)榍安《荆僬系剿拗骰蚪M。 常見的 DNA腫瘤病毒： EBV、乳頭瘤病毒 （ HPV）和乙肝病毒。 常見的 RNA病毒： 人類 T細胞白血病病毒和 人類免疫缺陷病毒。 EBV主要與 Burkitt淋巴瘤和鼻咽癌的發(fā)生相關(guān)。 98%非洲人 Burkitt淋巴瘤有 EBV感染史。 100%的鼻咽癌有 EBV DNA。免疫缺陷病毒可以引起艾滋病和腫瘤在內(nèi)的多種疾病。 16 腫瘤遺傳學（ Cancer Geics) ? 應(yīng)用 遺傳學的基本原理、方法，從遺傳方式、遺傳流行病學、細胞遺傳和分子遺傳學等不同的角度探討腫瘤發(fā)生與遺傳的關(guān)系 ,腫瘤防治的新途徑，進而開辟一門多學科滲透的新興學科。 基因突變與腫瘤 ? 所有惡性腫瘤都是基因突變的結(jié)果，是多次體細胞突變的積累 ? 不同的突變組合可以發(fā)生相同的腫瘤 ? 并非所有突變均導致腫瘤 ? 存在普遍性突變和特異細胞突變 其他特點 ? 腫瘤的個體易感性： 環(huán)境：致癌因子 遺傳：癌基因 抑癌基因 ? 腫瘤 體細胞遺傳病 孟德爾方式遺傳 遺傳易感基因 體細胞基因突變 ? 癌發(fā)生于一個細胞的（惡變）克隆。 —— 癌起源于 單細胞 的惡變 ? 癌有 家族性 和散發(fā)性。 —— 發(fā)生在生殖細胞的突變是可遺傳的 腫瘤的發(fā)生 多因素 、 多基因 、 多階段 、 多途徑 幾個觀點 ? 癌發(fā)生涉及多個基因的變化。 細胞水平 —— 癌是 體細胞遺傳病 基因水平 —— 癌是 多基因病 ? 癌的發(fā)生與常見的復雜性疾病一樣，也是由遺傳因素（基因變化）和環(huán)境相互作用的結(jié)果 —— 癌是多 因素病 ? 癌的遺傳事件不是單一而是多途徑如 DNA甲基化。 —— 癌是 多途徑 機制 ? 癌的發(fā)生經(jīng)歷基因多次突變的累積，其發(fā)展是一個多階段的過程。 —— 癌是 多階段 —— 早發(fā)現(xiàn)、早治療、早預防 腫瘤發(fā)生中的遺傳因素 腫瘤遺傳的流行病學證據(jù) ? 腫瘤的家族聚集現(xiàn)象 ? 癌家族：發(fā)病率高；發(fā)病年齡早； 某類腫瘤多。 ? 國外醫(yī)生曾報告過一個著名癌家族，十數(shù)年五次調(diào)查，發(fā)現(xiàn)這個家族的 六百五十個 血緣親屬中有 九十五 人得惡性腫瘤。 發(fā)病 年齡比一般人較 早 ，多在４０－５０歲。 ? 在我國廣東地區(qū)也發(fā)現(xiàn)過一位鼻咽癌患者家庭中兩代共 ４９ 人，其中 1０ 人患癌癥，有 ９ 人患鼻咽癌， １ 人患乳腺癌。 ? 家族性癌 家族性癌（ familial carcinoma）是指一個家族內(nèi)多個成員患同一類型的腫瘤，例如， 12％－ 25％的結(jié)腸癌患者有腸癌家族史 。 許多常見腫瘤（如乳腺癌、腸癌、胃癌等）通常是散發(fā)的，但一部分患者有明顯的家族史。此外，患者的一級親屬中發(fā)病率通常高于一般人群 3－ 4倍。這類癌的遺傳方式雖然還不很清楚，但表明一些腫瘤家族聚集現(xiàn)象，或家族成員對這些腫瘤的易感性增高。 ? 孿生子 ?；纪N腫瘤 ? 腫瘤發(fā)病率的種族差異、地域差異 基因組差異 Lynch癌家族綜合征 特點： ； （腺癌、肉瘤 ） 發(fā)病率高； （部位）； ； 。 LiFraumeni綜合征（ LFS）是以乳腺癌為主的癌家族綜合征，呈 AD， 還患有腦瘤，骨肉瘤，橫紋肌肉瘤，白血病，肺癌，結(jié)腸癌，腎上腺皮質(zhì)癌等。 二 .同卵雙生子發(fā)病一致率研究 77對白血病患者雙生子調(diào)查 : 同卵雙生者發(fā)病一致率高 遺傳因素 20對同卵雙生子發(fā)病部位調(diào)查 : 患者患同一部位的同樣腫瘤 遺傳因素 三 .腫瘤發(fā)生率的種族差異