【正文】 烏魯木齊兒童醫(yī)院 風(fēng)濕免疫科診療規(guī)范（2015）幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(多／少關(guān)節(jié)型)一、前言幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(juvenile idiopathic arthritis，JIA)是一組不明原因，以慢性關(guān)節(jié)滑膜炎為主要特征，或伴有各組織、器官不同程度損害的慢性、全身性疾病?。JIA國(guó)內(nèi)流行病學(xué)資料匱乏，國(guó)外報(bào)道發(fā)病率約0．007％～0．401％，國(guó)外調(diào)查女多于男，國(guó)內(nèi)住院病例調(diào)查男多于女。JIA有明顯家族聚集趨勢(shì)，但沒(méi)有發(fā)現(xiàn)與致病直接相關(guān)的單個(gè)基因變異。JIA病因與發(fā)病機(jī)制不明，普遍認(rèn)為是一組與遺傳特質(zhì)、免疫紊亂、環(huán)境因素高度關(guān)聯(lián)的異質(zhì)性疾病。診斷與診斷標(biāo)準(zhǔn)JIA的診斷需耗時(shí)數(shù)周至數(shù)月，且確診前需進(jìn)行大量鑒別診斷。與美國(guó)JRA診斷相比，國(guó)際風(fēng)濕病聯(lián)盟(ILAR)有關(guān)JIA診斷定義中將少關(guān)節(jié)型分為持續(xù)型和擴(kuò)展型，增加了銀屑病性關(guān)節(jié)炎與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎和未分類關(guān)節(jié)炎等亞型；與歐洲JCA相比，將少關(guān)節(jié)型分為持續(xù)型和擴(kuò)展型，去掉強(qiáng)直性脊柱炎，增加了與附著點(diǎn)炎癥相關(guān)關(guān)節(jié)炎和未分類關(guān)節(jié)炎亞型。五、輔助檢查目前沒(méi)有一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室檢查對(duì)JIA診斷有確診價(jià)值，以下輔助檢查僅為判斷疾病活動(dòng)度及鑒別診斷的指標(biāo)。(一)免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查JIA患兒存在免疫功能紊亂，但很多檢測(cè)結(jié)果得不到有效重復(fù)和多中心RCT的證實(shí)，這表明目前尚未發(fā)現(xiàn)公認(rèn)一致的JIA免疫學(xué)發(fā)病機(jī)制，某些免疫學(xué)指標(biāo)僅有助于判斷疾病活動(dòng)性、鑒別診斷及分型。1．類風(fēng)濕因子(RF)：RF系抗自身免疫球蛋白抗體，與成人型類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)發(fā)病有密切關(guān)系，成人IgM型RF陽(yáng)性檢出率可達(dá)80％，而在JIA總體陽(yáng)性率不足15％，僅見(jiàn)于RF陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型JIA病例，RF陽(yáng)性可能提示預(yù)后不良。2．抗核抗體(ANA)：ANA檢測(cè)不能確定或排除JIA診斷。JIA患兒ANA陽(yáng)性表達(dá)僅與發(fā)病年齡偏小、不對(duì)稱性關(guān)節(jié)炎、虹膜睫狀體炎有關(guān)。3．抗環(huán)瓜氨酸肽抗體(ACCP)：JIA患兒中ACCP陽(yáng)性率在2％～15％，遠(yuǎn)低于成人RA的63％，因此難以作為JIA診斷的篩選手段。但RF陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型JIA患兒中ACCP陽(yáng)性率可高達(dá)57％。HLA—DR4陽(yáng)性多關(guān)節(jié)型患兒ACCP陽(yáng)性率高于HLADR4陰性患兒，且與多關(guān)節(jié)型發(fā)病、病程和關(guān)節(jié)破壞嚴(yán)重程度有關(guān)，提示ACCP陽(yáng)性可能與JIA預(yù)后不良有關(guān)。4．其他：既往有文獻(xiàn)報(bào)道抗核周因子抗體(APF)。及抗角蛋白抗體(AKA)012]在幼年關(guān)節(jié)炎診斷中的價(jià)值，但無(wú)統(tǒng)一意見(jiàn)，目前已不常用。(二)非免疫學(xué)實(shí)驗(yàn)室檢查JIA患兒多有紅細(xì)胞沉降率(ESR)加快，外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)增多、c反應(yīng)蛋白(CRP)水平升高等，提示炎癥活動(dòng)性，而無(wú)診斷特異性。如果白細(xì)胞、粒細(xì)胞、血小板及ESR突然下降，提示JIA并發(fā)巨噬細(xì)胞活化綜合征(MAS)的可能。(三)影像學(xué)檢查1．X線檢查：JIA早期(病程1年內(nèi))X線多顯示其軟組織腫脹、骨質(zhì)疏松、關(guān)節(jié)滑膜炎、關(guān)節(jié)面骨膜炎等，更晚才能見(jiàn)到關(guān)節(jié)面軟骨破壞、關(guān)節(jié)腔變窄、畸形、骨質(zhì)破壞等征象。2．核磁共振成像(MRI)：MRI能更早全面評(píng)估骨關(guān)節(jié)病變：滑膜、關(guān)節(jié)積液，軟骨、骨、韌帶、肌腱、腱鞘及骨髓水腫等病變，被視為早期JIA診斷的敏感手段168?！啊?．超聲學(xué)檢查：能夠安全、準(zhǔn)確地顯示關(guān)節(jié)滲出液、滑膜增厚、軟骨浸潤(rùn)和變薄而輔助診斷JIA?；顒?dòng)期JIA受累關(guān)節(jié)積液明顯增加，滑膜明顯增厚，與緩解期和正常對(duì)照組間均有明顯差異。4．骨密度檢測(cè)：JIA整個(gè)病程中均存在骨質(zhì)丟失及骨密度降低，且日后發(fā)生骨質(zhì)疏松的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加。早期監(jiān)測(cè)骨密度變化并適時(shí)干預(yù)治療有利于JIA的恢復(fù)。六、疾病活動(dòng)度與預(yù)后不良因素1．目前臨床上多采用兩個(gè)評(píng)分系統(tǒng)來(lái)判斷JIA關(guān)節(jié)功能、疾病活動(dòng)度、療效與預(yù)后，即美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)兒科(ACRPediatrics)標(biāo)準(zhǔn)168。引和歐洲風(fēng)濕病協(xié)會(huì)(EULAR)的DAS(disease activity score)標(biāo)準(zhǔn)。2．ACR 2011年發(fā)表的JIA診治建議中，把疾病活動(dòng)度分為低、中、高3度，分度主要參考要點(diǎn)歸納如下：①活動(dòng)性關(guān)節(jié)炎數(shù)占原病變關(guān)節(jié)數(shù)的比例；②ESR和(或)CRP動(dòng)態(tài)變化；③醫(yī)師對(duì)疾病活動(dòng)的整體評(píng)價(jià)(大致按3／5／7／10的整體水平分度)；④家長(zhǎng)對(duì)患兒健康狀況的整體評(píng)價(jià)(大致按2／4／5／10整體水平分度)。3．ACR 2011年JIA診治建議中提出的預(yù)后不良因素簡(jiǎn)要?dú)w納如下㈣J：①具有髖關(guān)節(jié)或頸椎關(guān)節(jié)炎；②其他關(guān)節(jié)炎伴長(zhǎng)期炎癥指標(biāo)升高；③影像學(xué)骨、關(guān)節(jié)侵蝕或關(guān)節(jié)間歇狹窄；④RF(+)，ACCP(+)；⑤持續(xù)6個(gè)月以上明顯的全身癥狀(發(fā)熱、炎性指標(biāo)、有皮質(zhì)激素全身性給藥指征)。七、藥物治療1．非甾體抗炎藥(NSAIDs)：NSAIDs不能延緩或阻止關(guān)節(jié)破壞，但能減輕疼痛、腫脹等炎癥癥狀。各種NSAIDs間有效性差異不明顯，且各類藥物的副作用基本相似，因此不能將兩種NSAIDs聯(lián)合使用。該類藥物一般在數(shù)天內(nèi)起效，多數(shù)在3個(gè)月內(nèi)癥狀明顯改善。2168。[I／A]。個(gè)體之間總療程的差異很大，取決于療效與副作用的判斷與取舍。目前還無(wú)法預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)某種NSAIDs是否有效。幾種常用NSAIDs循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)如下：①布洛芬：劑量30～40 mg／(kgd)，與阿司匹林療效相似，主要副作用為消化道不適，一般較輕。②萘普生與美洛昔康：萘普生為非選擇性COX抑制劑，劑量10 mg／(kgd)，分2次口服。美洛昔康系選擇性環(huán)氧化酶2(COX2)抑制劑，常用劑量0．125～0．250 mg／(kgd)，每天1次。二者與布洛芬比較，在療效、副作用與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)方面并無(wú)明顯差異。③雙氯芬酸：常用劑量為2—3 mg／(kgd)。分別服用雙氯芬酸、布洛芬和阿司匹林觀察12周，3組療效相當(dāng)，前兩組副作用比阿司匹林組少且輕。④阿司匹林：常用劑量50～80 mg／(kgd)，分3次VI服。因服藥次數(shù)頻繁，需監(jiān)測(cè)血濃度，當(dāng)藥物血濃度200斗g／ml時(shí)則較易出現(xiàn)副作用，易致肝損害或疑似并發(fā)瑞氏綜合征而不首先推薦使用。2．改變病情抗風(fēng)濕藥(DMARDs)：?jiǎn)斡肗SAIDs不能延緩或阻止JIA病情發(fā)展，聯(lián)合DMARDs治療可穩(wěn)定病情和減少關(guān)節(jié)破壞與致殘率。2009年EULAR根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)制定的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療指南中特別強(qiáng)調(diào)早期使用DMARDs。①甲氨蝶呤(MTX)：EULAR指南指出，對(duì)活動(dòng)期成人RA患者治療應(yīng)首選MTX。6個(gè)月臨床觀察證據(jù)表明，每周服用中劑量MTX(10—15 mg／m2)是長(zhǎng)期有效和安全的，比小劑量(每周5 mg／m2)和安慰劑療效好。服用大劑量MTX0．5 ms／(kg周)并不增加療效，肝毒性和細(xì)胞毒作用反增加，推薦同時(shí)聯(lián)合NSAIDs治療。MTX空腹服用較好，次日給予葉酸(用量為MTX 25％一50％)可減少惡心、口腔潰瘍、肝酶異常等，而不降低療效。本建議推薦使用中劑量MTX(每周7．5～10 mg／m2)治療，次日給予葉酸2．5—5．0 mg口服以對(duì)抗其副作用。②柳氮磺胺吡啶(SSZ)：在MTX有禁忌或不耐受時(shí)，替代MTX首選SSZ或來(lái)氟米特。在長(zhǎng)達(dá)24周的RCT研究中，SSZ[劑量50 ms／(kgd)]顯示對(duì)多關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎型JIA有效，可明顯減少其他DMARDs藥物的應(yīng)用，并維持長(zhǎng)期的療效舊]。大樣本觀察與安慰劑組比較證明有效，副作用包括胃腸道反應(yīng)，白細(xì)胞降低等。③來(lái)氟米特：來(lái)氟米特治療JIA與MTX相比，副作用無(wú)明顯差別。為盡量避免藥物毒副作用，本建議推薦對(duì)于年長(zhǎng)兒常規(guī)劑量為0．3 mg／(kgd)，同時(shí)，密切監(jiān)測(cè)感染、胃腸道反應(yīng)及肝損害的發(fā)生。④羥氯喹：可用于疾病的早期和輕微活動(dòng)JIA，常與其他DMARDs藥物聯(lián)合應(yīng)用’31。[Ⅱ／B]。常用劑量為4～6 mg／(kgd)(最大劑量200 mg／d)，不良反應(yīng)少見(jiàn)，且多為輕微反應(yīng)。但應(yīng)注意藥物所致的視網(wǎng)膜病變，建議每6～12個(gè)月進(jìn)行1次眼科隨訪。⑤其他DMARDs：對(duì)照研究顯示單用金制劑或青霉胺等在治療JIA時(shí)并無(wú)顯著效果]。此類藥物因缺乏兒科領(lǐng)域系統(tǒng)研究及循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)，目前已少用。3．免疫抑制劑：嚴(yán)重、難治的JIA或?qū)MARDs有禁忌者，可聯(lián)合或單用硫唑嘌呤、環(huán)孢霉素A(CsA)、環(huán)磷酰胺(CTX)等免疫抑制劑。①CsA：在MTX耐藥的JIA多關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎型患兒的治療報(bào)道中有一定效果，但缺少對(duì)照研究。CsA也可用于少數(shù)重癥全身型JIA，尤其在合并MAS的患兒。常用劑量4～6 mg／(kgd)，需注意檢測(cè)其血濃度，避免腎毒性及其他副作用發(fā)生。②CTX：少見(jiàn)CTX治療JIA多關(guān)節(jié)炎、少關(guān)節(jié)炎型及難治性全身型JIA的報(bào)道。有報(bào)道CTX治療難治性RA有較好療效。故本建議不推薦使用CTX治療多關(guān)節(jié)或少關(guān)節(jié)型JIA。4．糖皮質(zhì)激素：在初始治療中，糖皮質(zhì)激素可與DMARDs短期聯(lián)合使用，利于疾病的快速緩解。RA“強(qiáng)化治療