【正文】 氨基康定立項調(diào)研報告目 錄一、Aminocandin新的棘白菌素類抗真菌藥物 11. 氨基康定基本信息 12. 發(fā)展歷程 23. 體外活性研究 34. 動物試驗研究 45. 臨床I、II期研究 56. 臨床III期研究 67. 結(jié)論 6二、治療侵襲性真菌感染的藥物及比較 71. 以真菌胞膜為靶點的藥物 91. 2 三唑類廣譜抗真菌藥 92. 以真菌胞壁為靶點的藥物 113. 卡泊芬凈 124. 米卡芬凈 135. 阿尼芬凈 146. 總結(jié) 15四、 關(guān)于侵襲性真菌感染 16五、市場分析 181. 國際抗真菌藥物市場狀況 182. 中國抗真菌藥物總體市場狀況 193. 抗真菌藥物具體品種市場分析 214. 進入醫(yī)保目錄的中國抗真菌藥物 26六、 總結(jié)評價 27一、Aminocandin新的棘白菌素類抗真菌藥物1. 氨基康定基本信息通用名：暫無英文通用名：Aminocandin別名：3HMR3270，HMR3270，NXL201CAS登錄號：227472482分子式：C56H79N9O14 分子量：結(jié)構(gòu)式： 2. 發(fā)展歷程Aminocandin（HMR 3270）是一種由曲霉菌發(fā)酵后半合成的發(fā)酵產(chǎn)品，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與棘白菌素類（圖1）其他化合物有一些相似之處，是治療系統(tǒng)性、侵襲性感染的廣譜抗真菌化合物。2002年Aminocandin作為新的抗菌藥物由法國Aventis（賽諾菲安萬特）公司來進行研究開發(fā)。2003年，美國Indevus公司從法國Aventis（賽諾菲安萬特）公司獲得aminocandin的全球開發(fā)權(quán)利。 2004年7月 Indevus制藥公司（IDEV）宣布，aminocandin正在發(fā)展為全身性真菌感染治療的藥物，其耐受性良好，在進行的兩次Ⅰ期臨床試驗中，健康志愿者通過單劑量治療后表現(xiàn)出持久的抗真菌活性。由于藥物靜脈注射配方問題，臨床研究中觀察到局部靜脈刺激病例。Indevus暫時終止了臨床研究，開發(fā)新的靜脈注射配方來解決這個問題。2006年，Indevus制藥公司和法國Novexel公司宣布，他們簽署了一項最終協(xié)議，Indevus公司將aminocandin全球開發(fā)權(quán)利轉(zhuǎn)到Novexel公司。根據(jù)該協(xié)議的條款，Novexel將支付150萬美元首期付款，200萬美元用于進一步的啟動二期臨床試驗。此外，以及基于對未來銷售版稅。法國Novexel公司也將負責(zé)未來aminocandin靜脈注射和口服制劑開發(fā)和商業(yè)化活動的全部費用。2008年，Novexel公司對其結(jié)構(gòu)進行了修飾改造，至2010年，相關(guān)研究正在進行，未有最新的相關(guān)數(shù)據(jù)公布。早已有3種棘白菌素類藥上市，它們是Merck（默克）公司的卡泊芬凈、日本藤澤公司的米卡芬凈和VICURON（輝瑞）公司的阿尼芬凈。Aminocandin是治療全身性侵襲性感染的廣譜抗真菌藥，其在體外和體內(nèi)都具有良好的抑制念珠菌和曲霉真菌的活性。與其他棘白菌素類藥物相比，其具有一個良好的系統(tǒng)安全性和一定的差異化特性。Indevus公司希望aminocandin是這類藥物中第一個口服藥（口服制劑的相關(guān)研究沒有相關(guān)的數(shù)據(jù)公布）。3. 體外活性研究 Aminocandin表現(xiàn)出強有力的抗曲霉菌屬真菌（包括伊曲康唑耐藥性菌株）和念珠菌屬（包括唑類和兩性霉素B耐藥性菌株）活性。研究證明aminocandin對曲霉菌屬真菌包括四個不同的種類（曲霉，黃曲霉，答土曲霉和黑曲霉）的80種菌株都具有體外活性。其最小有效濃度（MEC）是顯著，與兩性霉素B和伊曲康唑相比明顯減小。對于所有菌株，平均MIC/MEC的范圍（mg/L）如下：aminocandin ；兩性霉素B 8。Aminocandin對黃曲霉（平均MICS ）和黑曲霉（ /L）的敏感性不如其他曲霉菌。 在一項涉及110個菌株（包括9個不同種類）的念珠菌屬的研究中，aminocandin的體外抑菌活性與兩性霉素B相似，但這兩種藥物的活性優(yōu)于氟康唑。對于所有的菌株，平均MIC值和范圍（mg/L）分別為：aminocandin ；兩性霉素B ；≤。Aminocandin最敏感的菌株是光滑念珠菌（），白色念珠菌（），（），而對近平滑念珠菌（）和高里假絲酵母念珠菌（）的敏感性弱。 Aminocandin對近平滑念珠菌耐藥菌株的抑菌活性是卡泊芬凈和米卡芬凈作用（MICS 64mg / L）的兩倍（優(yōu)點)，這些作用效果尚待臨床研究進一步確定。 Isham和Ghannoum研究證明，aminocandin對酵母菌的MIC范圍分別為（ mg / L），但對絲狀真菌的抑菌作用具有特異性。Aminocandin在體外對煙曲霉有很好的抑菌活性（ mg/ L）但Scedosporium菌、鐮刀菌和毛霉菌活性不明顯（MIC90 分別為8，256和16 mg/ L）。 兩性霉素B和伏立康唑?qū)︾牭毒旰蚐cedosporium菌株的活動（MIC90 4mg/ L）與Aminocandin，卡泊芬凈與米卡芬凈顯示對這些菌屬的抑菌活動明顯，但兩性霉素B對毛霉菌的活性最強（）。 Aminocandin是在體外對酵母菌的抑菌活性比伏立康唑弱，與兩性霉素B和卡泊芬凈相似。 Aminocandin對所有酵母菌的MIC90比米卡芬凈低3倍，這項結(jié)果證明，棘白菌素類藥物之間在對非白念珠菌菌株的抑菌活性上可能存在差異。4. 動物試驗研究 aminocandin在體內(nèi)對伊曲康唑敏感菌和耐藥性曲霉菌的抑菌活性通過曲霉菌散播性感染的中性粒細胞減少癥小鼠模型進行研究證明。小鼠靜脈注射aminocandin（），兩性霉素B（5mg/kg），口服伊曲康唑（25mg/kg），9天。 Aminocandin在劑量≥1mg/kg時，十分有效地降低小鼠的死亡率和器官的感染率，但在劑量高于5mg/kg時才能觀察到明顯的殺菌活性。在另一組曲霉菌侵襲性感染小鼠實驗中，aminocandin與相同劑量的米卡芬凈和卡泊芬凈對減輕組織的負擔(dān)和提高存活率的作用相似。在aminocandin分劑量研究中表明，在較低的給藥頻率給予較高的劑量，就可以達到最高的藥物濃度，降低給藥頻率是合適的給藥方式。 Andes等對aminocandin治療白色念珠菌感染的中性粒細胞減少小鼠的體內(nèi)藥效學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)， mg / L。該研究評估了劑量和給藥時間，來確定的最佳的藥效學(xué)參數(shù)。在給藥2h后，血清中藥物達到最高水平，并記錄其線性藥代動力學(xué)特征。當(dāng)血清中的藥物水平大于MIC的4倍時，觀察到濃度依賴性的殺菌效果。后期抗真菌作用同樣有劑量依賴性，可持續(xù)880小時。治療結(jié)果與峰值/ MIC的比率（R2 98％）強烈相關(guān)與AUC / MIC的比值（R2 79％）中度相關(guān)。縮短給藥間隔會降低藥物的療效。每6天一次給藥與每36小時給藥一次的方案相比，總得給藥劑量減少4倍但可以產(chǎn)生同樣好的殺菌效果。在劑量研究中，消除半衰期沒有顯著的改變，與卡泊芬凈的藥效學(xué)性質(zhì)一致，這似乎表現(xiàn)出藥物的濃度依賴性（而不是隨時間變化的）。更多的關(guān)于aminocandin藥代動力學(xué)和藥效學(xué)的研究需要進行，以便為臨床的最佳用藥方案提供依據(jù)。Warn等研究，在由氟康唑白色念珠菌耐藥引起的侵襲念珠菌感染而導(dǎo)致中性粒細胞減少癥小鼠模型中，比較aminocandin、兩性霉素B與氟康唑的活性大小。對這種菌株的MIC值分別為：兩性霉素B / L；氟康唑128mg / L；aminocandin mg / L。 在實驗動物存活率方面，當(dāng)Aminocandin≥≤，兩性霉素B對實驗動物存活率的影響優(yōu)于Aminocandin、氟康唑和對照組（P≤）。Aminocandin 1mg/kg/d時作用明顯優(yōu)于氟康唑和對照組（P≤）。唯一的完全清除器官負擔(dān)的是兩性霉素B，40％的小鼠器官負擔(dān)可清除。 Lowther等研究，比較aminocandin對氟康唑易感菌株和白色念珠菌耐藥菌株的動物體內(nèi)療效。％的小鼠被氟康唑易感的白念珠菌感染，并且是作用氟康唑2mg/kg更有效（P）。對于氟康唑耐藥菌株感染小鼠。Aminocandin表現(xiàn)出顯著的殺菌活性并可明顯減少腎臟負擔(dān)。在另一種耐氟康唑的念珠菌株感染小鼠模型中，給予卡泊芬凈（，每天一次）或aminocandin任何給定劑量（5或10mg/kg IV每周一次或兩次），可觀察到小鼠的存活率為100%。 aminocandin每周給藥兩次與相同劑量每周給藥一次對組織的真菌負擔(dān)并沒有明顯降低。所有的aminocandin治療組與卡泊芬凈治療組、兩性霉素B（）治療組對減輕組織的真菌負擔(dān)作用之間沒有明顯差異。5. 臨床I、