【正文】 第十八章 腫 瘤 免 疫 （ Tumor Immunology ） 發(fā)展史： 本世紀初 （ 1909年 Ehrich） 研究者發(fā)現(xiàn)從一個動物移植至另一動物的腫瘤 ， 通常在宿主體內僅生長很短的時間即被清除 ， 設想腫瘤細胞可能存在與正常組織不同的抗原及其誘發(fā)的抗腫瘤免疫應答 ， 從而建立腫瘤免疫的概念 ， 直到 50年代才發(fā)現(xiàn)腫瘤特異抗原 ， 60年代末 （ 1967年 Bur ） 提出免疫監(jiān)視 (immune surveilance)學說 ， 隨著免疫學和分子生物學的迅猛發(fā)展 ， 大大推動了腫瘤免疫學的發(fā)展 。 腫瘤免疫學： ? 腫瘤的抗原性； ? 機體抗腫瘤免疫機制； ? 機體的免疫功能與腫瘤發(fā)生與發(fā)展的 關系； ? 腫瘤的免疫診斷和免疫防治。 腫瘤抗原 一 . 定義： 機體細胞發(fā)生惡變過程中所出現(xiàn)的新抗原和過度表達的抗原物質的總稱 。 （ 在腫瘤發(fā)生 、 發(fā)展及誘導機體抗腫瘤免疫效應中起重要作用 ， 可作為腫瘤免疫診斷和治療的靶分子 ） 。 二 . 分類 （ 一 ） 根據(jù)腫瘤抗原特異性 腫瘤特異性抗原 （ Tumor specific antigen, TSA） ： 某種腫瘤細胞表面所特有的新抗原 （ 正常 細胞或其他腫瘤細胞無 ） 。 用移植排斥的方 法證實其存在 ， 又稱 TSTA。 TSA只能被 CD8+CTL識別 ， 不被 B細胞識 別 ， 誘發(fā) T細胞免疫應答 。 腫瘤相關抗原 （ Tumor assosiated antigen ,TAA ） ： 正常細胞上有微量存在 ， 在細胞惡變時其量明顯增高 ， 只是量的變化 ， 而無特異性 。 TAA一般可被 B細胞識別而產(chǎn)生抗體 。 如胚胎抗原 : AFP、 CEA （二）根據(jù)腫瘤誘生和發(fā)生情況 TSA： 由化學致癌劑或放射線所誘生的腫瘤抗原 ， 抗原性弱 ， 高度的個體特異性 （ 同一因素 ， 不 同動物 、 不同部位 ， 均有不同的抗原性 ） 。 人類極少患此種抗原 。 TSA： 病毒： DNAV： EBV、 HPV、 HBV、 HSV RNAV： HTLV HIV 機理： 病毒整合 ， 作為癌基因或使細胞內 癌基因活化 。 特點： 抗原性強 ， 無種屬 、 組織特異性 。 ： 無明確誘發(fā)因素 ， 大多數(shù)人類腫瘤均為此 ， TSA和 TAA。 ： 由胚胎組織產(chǎn)生的正?？乖?， 出生后極微量存在 ， 當細胞惡變時又大量合成 。 分泌性： AFP ← 肝癌 正常 410 ng/ml， 非肝癌特異 ， 睪丸 、 卵巢 ,胃癌 ， 肝硬 化 、 肝炎 、 孕婦均可增高 。 結合性： CEA← 胃癌 ， 正常小于 , 特異性更差 ， 動態(tài)觀察 。 機體抗腫瘤免疫機制 ?免疫監(jiān)視功能： 當免疫監(jiān)視功能下降，突變的惡性細胞不能被清除，則發(fā)生腫瘤，腫瘤生長又進一步損害免疫功能，免疫監(jiān)視功能已無能殺滅大量的瘤細胞，形成惡性循環(huán)。 體液免疫機制： （ 1） CDC： IgM, IgG1,3 （ 2） ADCC： IgG FcR(MΦ、 N、 NK) （ 3） 抗體的調理作用： 細胞免疫機制： （ 1） αβT細胞： ? CD8+ TC/CTL（ 腫瘤肽 MHCⅠ 腫瘤細胞膜 ） → 直接殺傷 ? CD4+ Th1 (腫瘤抗原肽 MHCⅡ APC膜） → IFNγ、IL TNF等 CK， 激活 Mφ、 NK、 CTL， 也有一定直接殺傷。 （ 2） γδT: 與 NK是抗腫瘤免疫監(jiān)視功能的第一道防線 . （ 3） NK細胞： 無腫瘤特異性和 MHC限制性 ， 在腫瘤早期起作用 . (4)Mφ： 有 Mφ浸潤的腫瘤擴散率低 ， 預后好 機制： ?直接殺傷：活化的 Mφ有腫瘤特異性 ， 選擇殺傷力極強 （ 溶細胞酶 、 NO） ； ?處理呈遞抗原： APC激活 T細胞； ? ADCC作用； ?釋放細胞因子： TNF、 IL IFN、 CSF（ 集落剌激因子 ） 。 腫瘤免疫逃避機制 (一 ) 腫瘤細胞方面： ? 腫瘤細胞的免疫原性弱及抗原調變 ? 腫瘤細胞表面 “ 抗原覆蓋 ” 或被封閉 ? MHCⅠ 表達低下或缺失 ? 缺乏協(xié)同剌激分子 ? 腫瘤抗原的加工 、 遞呈發(fā)生障礙 :LMP,TAP ? 分泌免疫抑制因子： AFP、 轉化生長因子（ TGF） 、 IL10等 (二 ) 宿主方面： 免疫功能低下 、 耐受 、 缺陷 、 失調 免疫學治療原則 特異性主動免疫療法： ① 瘤苗：滅活 、 減毒 （ 消除致瘤性 ） ② 腫瘤抗原疫苗 :TAA/TSA,HSP/肽復合體 ③ 病毒疫苗 ④ 抗獨特性抗體： TSA→McAb→ 抗獨特性抗體 （ 內影像 ） ⑤ DNA疫苗 ⑥ APC疫苗 特異性被動免疫療法： ① 免疫導向治療：導向放療 、 導向化療 、 導向 毒素療法 （ 蓖麻毒素 ， 白喉毒素 ） ② 過繼免疫療法：活化的免疫 細胞 （ 供者 /自身 ） 淋巴因子激活的殺傷細胞 （ LAK） 腫瘤浸潤淋巴細胞 （ TIL） 非特異免疫治療： （ 1） 主動：卡介苗 、 短小棒狀桿菌 、 酵母多糖 等 。 （ 2） 被動：細胞因子 （ IL TNF、 INF） 基因療法 要求 掌握腫瘤抗原的定義及分類 、 掌握的名詞： TSA、 TAA、 AFP、 TSTA 熟悉機體抗腫瘤免疫的機制及腫瘤 的免疫逃避機制 大學課件出品