【正文】 第三章 藥物化學(xué) 當(dāng)代藥物科學(xué) 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 藥物 ——具有治療、診斷、預(yù)防、調(diào)節(jié)生理機(jī)能的物質(zhì)。 化學(xué)藥物 ——已知確切結(jié)構(gòu)的單一化合物。 新藥 ——在這里是指新的化學(xué)實體（ new chemical entities, NCE）。 藥物化學(xué)的性質(zhì) 藥物化學(xué) ——是應(yīng)用化學(xué)、物理、物理化學(xué)及生物學(xué)方法發(fā)現(xiàn)與創(chuàng)制新藥，合成化學(xué)藥物，闡明藥物化學(xué)性質(zhì)，改進(jìn)現(xiàn)有化學(xué)藥物、在分子水平研究藥物分子與機(jī)體細(xì)胞（生物大分子）之間相互作用規(guī)律的綜合性學(xué)科。 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 藥物化學(xué)的性質(zhì) 藥化的特點(diǎn)： (綜合性、邊緣性） 與化學(xué)學(xué)科有關(guān)（有機(jī)化學(xué)、有機(jī)合成、物理化學(xué)等） 與生物學(xué)科滲透（生物、生化、藥理、分子生物學(xué)等） 其他學(xué)科（數(shù)學(xué)、計算機(jī)） 專業(yè)基礎(chǔ)課 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 藥物化學(xué)的性質(zhì) 藥物化學(xué)的任務(wù) 為有效利用現(xiàn)有藥物提供理論基礎(chǔ)。 “ 臨床藥物化學(xué) ” 研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)（ Chemical structure） 與理化 性質(zhì)（ physico Chemical properties） 間的定性、定量關(guān)系 探討藥物穩(wěn)定性 藥物的使用保存、劑型的選擇和制備 分析檢驗，近代分析（ UV、 IR、 NMR、 MS） 都脫離不了化學(xué)結(jié)構(gòu)與理化性質(zhì)的規(guī)律 化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾（改造老藥） 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 為評價藥物療效和設(shè)計安全有效的藥物提供科學(xué)依據(jù) 研究藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)和性質(zhì)與機(jī)體細(xì)胞間的相互作用的關(guān)系，即為藥物的構(gòu)效關(guān)系 SAR（ Structure—Activity Relationships） 藥物化學(xué)的任務(wù) 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 為生產(chǎn)化學(xué)藥物提供經(jīng)濟(jì)合理的方法和工藝 “ 化學(xué)制藥工藝學(xué) ” 藥物化學(xué)的任務(wù) 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 尋求優(yōu)良新藥，不斷探索尋求新藥的途徑和方法 “新藥設(shè)計”（ drug design） 藥物化學(xué)的任務(wù) 第一節(jié) 藥物化學(xué)的性質(zhì)與任務(wù) 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與生物活性間的關(guān)系 ， 通常稱為構(gòu)效關(guān)系(Structureactivity relationships, SAR)， 是藥物化學(xué)研究的主要內(nèi)容之一 。 藥物在體內(nèi)與特定的受體部位發(fā)生相互作用 ， 引發(fā)出生物活性 ， 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)必須與受體大分子的結(jié)構(gòu)相互匹配 。 一、 結(jié)構(gòu)特異性藥物和結(jié)構(gòu)非特異性藥物 結(jié)構(gòu)特異性藥物的生物活性是化學(xué)結(jié)構(gòu)的特異性，藥物分子通過與特異性受體相互作用形成復(fù)合物，產(chǎn)生藥理活性。化學(xué)結(jié)構(gòu)的微小變化，可能導(dǎo)致生物活性的強(qiáng)烈改變。臨床上使用的大多數(shù)藥物屬此類。 結(jié)構(gòu)非特異性藥物的生物活性，主要取決于藥物分子的理化性質(zhì)，對化學(xué)結(jié)構(gòu)無特異性要求。屬于此類的藥物很少，例如全麻藥中的吸入麻醉藥。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 二、 影響藥物產(chǎn)生藥效的主要因素 1．藥物必須以一定的濃度到達(dá)作用部位。此因素與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)（吸收、分布、排泄）密切相關(guān)。藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)與藥物的理化性質(zhì)和結(jié)構(gòu)為基礎(chǔ)，轉(zhuǎn)運(yùn)過程中藥物被代謝使藥物活化或失活。 2．在作用部位，藥物與受體相互作用形成復(fù)合物并產(chǎn)生效應(yīng)。這依賴藥物特定的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥物與受體間的空間互補(bǔ)性、藥物與受體的化學(xué)鍵合性質(zhì)。 以上兩因素均與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 三、 藥物的理化性質(zhì)對藥效的影響 （一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響 （二）藥物的解離度對藥效的影響 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 （一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響 藥物要到達(dá)受體部位，首先必須能溶解在體液內(nèi)并被轉(zhuǎn)運(yùn)通過多種生物膜。因此藥物必須具有一定的脂溶性和水溶性，即藥物的脂溶性和水溶性要有一定的平衡。通常用脂水分配系數(shù)（ P） 表示這個平衡。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 脂水分配系數(shù)（ P） 脂水分配系數(shù) （ P） 表示化合物在脂相和水相中充分混合 ， 達(dá)到平衡時分子濃度的比值 。 P1， 表示化合物脂溶性大； P1，表示化合物水溶性大 。 脂水分配系數(shù) （ P） 也常用 lg P表示 。 （一）藥物的溶解度、分配系數(shù)對藥效的影響 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)改變對脂水分配系數(shù)影響較大 ， 引入親脂性的烴基 、鹵原子 、 硫醚鍵等使分子的脂溶性增加；引入親水性的羧基 、 磺酸基 、 羥基 、 氨基 、 腈基等使分子的親水性增加 。 作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 ， 需通過血腦屏障 ， 應(yīng)具有相對較大的脂溶性 。 例如全身麻醉藥中的吸入麻醉藥 ， 麻醉作用與 logＰ相關(guān) ，lgＰ在一定范圍內(nèi)越大 ， 麻醉作用越強(qiáng) 。 巴比妥類藥物 ， logＰ在 。 因此 ， 適度的親脂性 （ lgＰ在一定范圍內(nèi) ）有最佳藥效 。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 （二）藥物的解離度對藥效的影響 強(qiáng)酸性或強(qiáng)堿性物質(zhì)在體液 ()中幾乎全部解離。臨床上使用的多數(shù)藥物為弱酸或弱堿，解離度與藥物的解離常數(shù) (pKa)及介質(zhì)的 pH有關(guān)系，在體液（ ） 中，以離子型（解離形式）和分子型 (未解離形式 )同時存在。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 舉 例 巴比妥酸和苯巴比妥酸為強(qiáng)酸，在體液（ ） 中，幾乎百分之百的解離，不能透過血腦屏障，所以無活性。苯巴比妥、海索比妥等巴比妥類藥物為弱酸，在體液（ ）中，有近 50%或更多以分子型存在，能透過血腦屏障，到達(dá)中樞，因此具有活性。海索比妥有近 90%以分子型存在，透膜快所以顯效最快。 藥物以未解離的分子型透過生物膜，在膜內(nèi)的水介質(zhì)中解離成離子型，以離子型與受體結(jié)合，產(chǎn)生藥理作用。因此藥物應(yīng)有適宜的解離度。 口服藥物需通過胃腸道吸收，介質(zhì)的 pH影響藥物的解離度，對藥物的吸收分布有影響。 第二節(jié) 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥效關(guān)系 舉 例