【正文】 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 169 頁(yè)第 1 頁(yè) 制定部門 小容量注射劑車間 制定人 制定日期 年 月 日 版 次 第 1 版 審核人 審核日期 年 月 日 執(zhí)行日期 年 月 日 批準(zhǔn)人 批準(zhǔn)日期 年 月 日 頒發(fā)部門 質(zhì)量管理部 頒發(fā)人 頒發(fā)日期 年 月 日 肝素鈉注射液（ 2ml： 12500 單位） 工藝規(guī)程 一、目的：建立 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 ,使生產(chǎn)規(guī)范化，有法可依 ,有據(jù)可查 ,具體指導(dǎo)生產(chǎn) ,確保產(chǎn)品質(zhì)量。 二、適用范圍：適用于 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 的生產(chǎn)全過程。 三、責(zé)任者：生產(chǎn)技術(shù)部、質(zhì)量管理部、小容量注射劑車間。 四、正文 產(chǎn)品概況 產(chǎn)品名稱： (1)通用名稱：肝素鈉注射液 (2)英文名稱： Heparin Sodium lnjection (3)漢語拼音： Gansuna Zhusheye 成 品代碼： 肝素 鈉注射液成品代碼： C061 性狀：本品為無色至淡黃色的澄明液體。 適應(yīng)癥： 用于防治血栓形成或栓塞性疾?。ㄈ缧募」Ｈ⒀ㄐ造o脈炎、肺栓塞等）；各種原因引起的彌漫性血管內(nèi)凝血（ DIC）；也用于血液透析、體外循環(huán)、導(dǎo)管術(shù)、微血管手術(shù)等操作中及某些血液標(biāo)本或器械的抗凝處理。 用法用量： （ 1）深部皮下注射：首次 5000～ 10000單位，以后每 8小時(shí) 8000～ 10000單位或每 12 小時(shí) 15000～ 20200 單位；每 24 小時(shí)總量約 30000～ 40000 單位，一般均能達(dá)到滿意的效果。 （ 2）靜脈注射 ：首次 5000～ 10000單位，之后，或按體重每 4小時(shí) 100題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 2 頁(yè) 單位 /kg，用氯化鈉注射液稀釋后應(yīng)用。 （ 3）靜脈滴注：每日 20200～ 40000 單位，加至氯化鈉注射液 1000mI中持續(xù)滴注。滴注前可先靜脈注射 5000單位作為初始劑量。 （ 4）預(yù)防性治療：高危血栓形成病人，大多是用于腹部手術(shù)之后，以防止深部靜脈血栓。在外科手術(shù)前 2 小時(shí)先給 5000 單位肝素皮下注射，但麻醉方式應(yīng)避免硬膜外麻醉，然后每隔 8～ 12 小時(shí) 5000單位，共約 7日。 注意事項(xiàng)： （ 1）下列情況慎用：①有過敏性疾病及哮喘病史；②口腔手術(shù)等 易致出血的操作；③己口服足量的抗凝血藥者；④月經(jīng)量過多者。 （ 2）臨床上一般均按部分凝血活酶時(shí)間調(diào)整用量。凝血時(shí)間要求保持在治療前的 ～ 3 倍，部分凝血活酶時(shí)間為治療前的 ～ 倍，隨時(shí)調(diào)整肝素用量及給藥間隔時(shí)間。 貯藏：遮光，密閉，在陰涼處 (不超過 20℃ )保存。 有效期： 18個(gè)月 依據(jù) 肝素鈉注射液長(zhǎng)期穩(wěn)定性考察結(jié)果 （附后 ) 劑型：注射劑 規(guī)格： 2ml： 12500 單位 批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字 H20203326 2020年 4 月 10日由國(guó)家藥品監(jiān)督 管理局批發(fā)批準(zhǔn)文號(hào)為： 國(guó)藥準(zhǔn)字 H20203326 執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)： 《中國(guó)藥典》 2020年版二部 內(nèi)包裝材料： 2ml 低 硼硅玻璃安瓿 包裝規(guī)格： 2ml/支 179。 10 支 /盒179。 200盒 /件 、執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)：《中國(guó)藥典》 2020 年版二部 、內(nèi)包裝材料： 2ml 低硼硅玻璃安瓿。 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 3 頁(yè) 、包裝規(guī)格： 2ml/支 10 支 /盒 200 盒 /件 。 處方及依據(jù) 、處方及 確定的標(biāo)準(zhǔn)批量 、 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 處方 (1000 支 ) 代號(hào) 名 稱 千支用量 標(biāo)準(zhǔn)批量（ 13 萬 ml） Y083 肝素鈉 萬 單位 萬 單位 F004 苯酚 5g 325g Y097 注射用水 加至 2020ml 加至 13 萬 ml 、依據(jù)： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 再注冊(cè)工藝 （附后） 生產(chǎn)用物料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及貯存 、 所用原輔料清單 編號(hào) 名稱 生產(chǎn)廠家 Y083 肝素鈉 南京健友生物化學(xué)制藥有限公司 F004 苯酚 天津市科密歐化學(xué)試劑開發(fā)中心 Y097 注射用水 自制 、 內(nèi)包裝材料： 2ml 低硼硅玻璃安瓿。 編號(hào) Bn008 、 所用 外 包裝材料清單 、原輔料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存注意事項(xiàng) 名 稱 編 號(hào) 紙箱 BW060 紙盒 BW008 合格證 BW019 標(biāo)簽 Q150 說明書 S095 尼龍草 BW015 膠粘帶 BW018 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 4 頁(yè) 、 肝素鈉 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存 、 引用標(biāo)準(zhǔn)：廠訂肝素鈉質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 《中國(guó)藥典》 2020 年版二部 質(zhì)量指標(biāo) 指標(biāo)名稱 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 性 狀 本品為白色至類白色粉末；有引濕性。 比旋度 應(yīng)不小于 +35176。 鑒 別 應(yīng)呈正反應(yīng) 檢 查 酸堿度 PH 值應(yīng)為 ~ 溶液的澄清度與顏色 應(yīng)符合規(guī)定 吸光度 260nm 處應(yīng)≤ ； 280nm 處應(yīng)≤ 黏度 應(yīng)≤ 178。 S 總氮量 應(yīng)為 %~% 硫 應(yīng)≥ % 干燥失重 ≤ % 熾灼殘?jiān)? 遺留殘?jiān)鼞?yīng)為 %% 鉀鹽 應(yīng)符合規(guī)定 重金屬 含重金屬不得過百萬分之三十 細(xì)菌內(nèi)毒素 每 1 單位肝素中含內(nèi)毒素的量應(yīng)小于 。 效價(jià)測(cè)定 按干燥品計(jì)算，每 1mg 的效價(jià)不得少于 160 單位 、 貯藏： 密封，在涼暗處保存。 有效期 2 年 、復(fù)驗(yàn)周期：有效期結(jié)束前 6 個(gè)月 。 、復(fù)驗(yàn)項(xiàng)目： [性狀 ]； [檢查 ]酸 堿度、溶液的澄清度與顏色、 吸收度 、干燥失重； [含量測(cè)定 ]。 、 貯存期：截止到有效期。 、 苯酚 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存 、 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 《中國(guó)藥典》 2020 年版二部 P325 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 5 頁(yè) 質(zhì)量指標(biāo) 項(xiàng)目名稱 法定標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 性狀 本品為無色至微紅色的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性塊；有特臭；有引濕性；水溶液顯弱酸性反應(yīng)；遇光或在空氣中色 漸變深。 本品為無色至微紅色的針狀結(jié)晶或結(jié)晶性塊 ；有特臭；有引濕性；水溶液顯弱酸性反應(yīng)；遇光或在空氣中色漸變深。 凝點(diǎn) ≥ 40℃ ≥ 40℃ 鑒別 應(yīng)呈正反應(yīng) 應(yīng)呈正反應(yīng) 檢查 不揮發(fā)物 遺留殘?jiān)? 遺留殘?jiān)? 、 貯藏：遮光，密封保存。 有效期 3 年 、 復(fù)驗(yàn)周期： 有效期 結(jié)束前 6 個(gè)月 。 、 復(fù)驗(yàn)項(xiàng)目： [性狀 ]； [含量測(cè)定 ]。 、 貯存期： 暫定 3 年。 、 注射用水質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 項(xiàng) 目 內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn) 性狀 本品為無色的澄明液體，無臭；無味。 pH值 應(yīng)為 警戒指標(biāo)： pH 值最低值 ，最高值 。 氯化物 本品 50ml 加硝酸 5 滴與硝酸銀試液 1ml，不得發(fā)生渾濁。 硫酸鹽 本品 50ml加氯化鋇試液 2ml，不得發(fā)生渾濁。 鈣鹽 本品 50ml加草酸銨試液 2ml，不得發(fā)生渾濁。 硝酸鹽 溶液產(chǎn)生 的藍(lán)色 與標(biāo) 準(zhǔn)液產(chǎn) 生的顏 色比較 ，不得 更深(%) 亞硝酸鹽 溶液產(chǎn)生的粉紅色與標(biāo)準(zhǔn)液產(chǎn)生的顏色比較，不得更深(%) 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 6 頁(yè) 氨 與對(duì)照液比較，不得更深 (%) 二 氧化碳 本品 25ml 加氫氧化鈣試液 25ml，密塞振搖放置， 1小時(shí)內(nèi)不得發(fā)生渾濁。 易氧化物 粉紅色不得完全消失。 不揮發(fā)物 遺留殘?jiān)坏眠^ 1mg。 重金屬 與標(biāo)準(zhǔn)液處理后的顏色比較不得更深 (%)。 細(xì)菌內(nèi)毒素 每 1ml 中含內(nèi)毒素量不得過 。 微生物限度 細(xì)菌、霉菌和酵母菌總數(shù)每 100ml 不得過 10個(gè) 、內(nèi)包裝材料： 2ml 低硼硅玻璃安瓿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存 、 依據(jù)： ? 、 廠訂《低 硼硅玻璃 安瓿質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)》 STPBCBZ00101。 ? 、 《國(guó)家藥品包裝容器（材 料）標(biāo)準(zhǔn)》（試行） YBB00332020 低硼硅玻璃安瓿。 ? 、 《逐批檢查計(jì)數(shù)抽樣程序及抽樣表》 GB/： 1999 ? 、 《藥用玻璃容器的耐水性試驗(yàn)方法和分級(jí)》 ? 、 《藥用玻璃容器內(nèi)應(yīng)力檢驗(yàn)方法》 GB1241590 、質(zhì)量指標(biāo) 項(xiàng) 目 內(nèi) 控 標(biāo) 準(zhǔn) 外觀 應(yīng)為無色，不應(yīng)有明顯的玻璃缺陷，任何部位不得有裂紋；點(diǎn)刻痕易折安瓿的色點(diǎn)應(yīng)標(biāo)記在刻痕上方中心，與中心線的偏差不得過177。 。 內(nèi)表面耐水性 應(yīng)符合 HC1級(jí)的要求 。 內(nèi) 應(yīng) 力 光程差不得過 40nm/mm 折 斷 力 折斷后斷面應(yīng)平整，安瓿折斷力應(yīng)符合規(guī)定。 規(guī)格尺寸 主要規(guī)格尺寸應(yīng)符合規(guī)定 、 貯存 ： 干燥、清潔處保存。 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 7 頁(yè) 、 所用 外 包裝材料質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 法 和貯存 、紙箱 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)：? 國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)《瓦楞紙箱》 GB65438《瓦楞紙板》 GB654486 ? 《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（ 24 號(hào)令） 、 尺寸規(guī)格 紙箱及其附件（襯墊）的尺寸規(guī)格見下表， 尺寸偏差不得過177。 5mm。 紙箱 襯 墊 內(nèi)裝物最大重量 (kg) 紙箱規(guī)格 箱外尺寸 mm 尺寸 mm 長(zhǎng) 寬 高 長(zhǎng) 寬 2ml179。 10支179。 200盒箱 410 295 325 380 260 20 、 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ? 材質(zhì)： 瓦楞紙箱為五層瓦楞防震紙箱，其中三層用黃板紙，兩層用瓦楞紙。 ? 外觀質(zhì)量 ① 、 紙箱箱體應(yīng)方正，表面不允許有明顯的損壞和污跡，切斷口表面裂損寬度不超過 8mm。 ② 、 紙箱接頭釘合搭接舌邊寬度 35～ 50mm， 金屬釘應(yīng)沿搭接部分中線釘合，采用斜釘（與紙箱立邊成 45176。角）或橫釘， 箱釘應(yīng)排列整齊、均勻，單排 釘距不大于 80mm。釘距均勻， 頭尾釘距底面壓痕邊線不大于 20mm，釘合接縫應(yīng)釘牢、釘透，不得有疊釘、翹釘、 空釘、斷釘、不轉(zhuǎn)角等缺陷。 ③ 、 紙箱的壓痕線寬度不大于 17mm，折線居中，不得有破裂、斷線，箱壁不允許有多余的壓痕線。 ④ 、 紙箱應(yīng)壓制堅(jiān)實(shí)，不得有離層現(xiàn)象。 ?、 印刷內(nèi)容 ① 、 紙箱箱面應(yīng)印有藥品名稱、規(guī)格、貯藏、生產(chǎn)日期、產(chǎn)品批號(hào)、有效期、包裝數(shù)量、體積、批準(zhǔn)文號(hào)、生產(chǎn)單位、電話、傳真、郵編、廠址、注冊(cè)商標(biāo)及小心輕放、向上、怕濕、怕熱等標(biāo)志內(nèi)容。 ? 、 印刷質(zhì)量：紙箱箱面印刷圖字清晰，顏色深淺 一致，套版位置準(zhǔn)確。 ? 、 耐折性：紙箱搖蓋經(jīng)開、合 180176。往復(fù) 5次以上， 面層和里層都不得有裂縫，紙箱面板不得有松動(dòng)現(xiàn)象。 題目： 肝素鈉注射液 （ 2ml： 12500 單位 ） 工藝規(guī)程 文件編碼： STPDXRGY030040 共 149 頁(yè)第 8 頁(yè) ? 、 耐沖擊強(qiáng)度：將紙箱裝滿預(yù)裝物，依次從 200mm、 300mm、 400mm、 500mm、 600mm高處垂直跌落，跌落高度在 500mm以下試驗(yàn)紙箱受到?jīng)_擊后均不得變形。 、 貯存 ： 不得露天存放。應(yīng)貯存在固定房間 、紙盒 （ 白紙盒 ） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和貯存 ? 、 標(biāo)準(zhǔn)依據(jù) 《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》（ 24號(hào)令） ? 、 紙盒及其附件的規(guī)格尺寸見下表 尺寸單位： mm 規(guī) 格 盒外尺寸 隔板尺寸 允差 長(zhǎng) 寬 高 上下寬 格高 格寬 2ml179。 10支 142 72 15 32 8 12 177。 1 ? 、（白紙盒） 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) ①、紙盒接口應(yīng)用粘合劑貼牢，不得污染盒面及粘錯(cuò)位現(xiàn)象。 ②外觀方正，盒內(nèi)外不得有霉斑、污跡。 ?、 貯存 ： 不得露天存放。應(yīng)貯存在固定房間 、合格證 質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 和 貯存 標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容 ?、印刷內(nèi)容：廠名（天津藥業(yè)焦作有限公司）、產(chǎn)品裝箱合格證、 藥品名稱、包裝規(guī)格、產(chǎn)品批號(hào)