【正文】 腫瘤免疫學(xué) 鄭州大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 楊勝利 概 述 ? 20世紀(jì)初 Ehrlich 預(yù)言 免疫系統(tǒng)具抗腫瘤作用 ； ? 1959年 Thomas 提出 細胞免疫可能是機體腫瘤防御治療的主要機制 ； ? 1970年 Bur 正式提出 “免疫監(jiān)視” 概念； 人類原發(fā)、繼發(fā)性的免疫缺陷和動物實驗性免疫缺陷，都可使惡性腫瘤發(fā)生率增高。 ? 近年來新技術(shù)、新概念及新方法的建立，腫瘤免疫得到飛速發(fā)展。 一．胸腺功能與腫瘤 ?胸腺產(chǎn)生的 胸腺激素及其因子 構(gòu)成微環(huán)境并對 T細胞的分化成熟及其免疫活性的產(chǎn)生發(fā)揮重要的作用 。 ?動物實驗證實 胸腺存在與否與受試動物（裸鼠）腫瘤的發(fā)生有非常明確的負相關(guān)關(guān)系 。 二．原發(fā)性免疫缺陷與腫瘤發(fā)生 ? 具有 原發(fā)性免疫缺陷的兒童，其腫瘤發(fā)生率較正常人群高數(shù) 百倍 以上 。如先天性 IgA缺乏癥患者，胃癌發(fā)生率增高。主要是與患者胃粘膜缺乏 SIgA有關(guān)。 三．繼發(fā)免疫缺陷與腫瘤發(fā)生 ? 繼發(fā)免疫缺陷主要為 醫(yī)原性 ，大量使用 免疫抑制劑 ， 長期放療、化療 使患者免疫缺陷可導(dǎo)致患者以皮膚癌、淋巴瘤白血病、淋巴瘤為主的 第二種惡性腫瘤 的發(fā)生率明顯增高。 ? AIDS患者免疫力衰竭，多發(fā)生腫瘤，并 多死于腫瘤 。 第一節(jié) 腫瘤抗原 ? 腫瘤抗原（ tumor antigen）是指 細胞在癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質(zhì)的總稱 。 一 . 腫瘤抗原的理化性質(zhì)及分布 腫瘤抗原化學(xué)性質(zhì)多為 蛋白質(zhì)、糖蛋白、蛋白多糖或糖脂 。 ? 癌變的細胞 膜、核、細胞器 等都可成為瘤抗原。 ? 大多腫瘤抗原存于細胞表面 。如整合到腫瘤細胞膜質(zhì)脂雙層中的糖蛋白（不易脫落，免疫原性強）； ? 瘤細胞膜抗原有些可能是腫瘤細胞膜的結(jié)構(gòu)單位，或是正常細胞膜抗原變化后的產(chǎn)物，也有些是腫瘤細胞膜表面的受體或特殊的酶分子 。 ? 有些瘤抗原脫落為 游離抗原 。此類抗原可 干擾機體的抗腫瘤免疫，但可用于腫瘤的診斷 。 二．腫瘤抗原產(chǎn)生機制 ? 1．瘤細胞合成新的分子 ： 病毒 誘發(fā)腫瘤使瘤細胞產(chǎn)生 新的蛋白質(zhì) ； 化學(xué)致癌物 誘發(fā)的腫瘤細胞中 癌基因產(chǎn)物 等； ? 2．改變細胞的正常結(jié)構(gòu) ：某些化學(xué)致癌物誘發(fā)的腫瘤可致細胞表達的 蛋白結(jié)構(gòu)產(chǎn)生異常改變 ； ? 3．異常細胞產(chǎn)生的蛋白的獨特降解產(chǎn)物 ：變短、畸形、糖基化的降解產(chǎn)物； ? 4．正常被覆蓋的分子暴露 ，成為有免疫原性的抗原決定簇； 5．多種相似的抗原在腫瘤細胞中的不正確組裝 ； 6．胚胎或分化抗原的畸形表達 。 多種因素可以影響腫瘤抗原的產(chǎn)生 ： 腫瘤的組織類型、分化程度 （腫瘤細胞發(fā)展的不同階段）、 不同的致癌因素 等。 三．腫瘤抗原的分類 ? 根據(jù)腫瘤抗原特異性分為： 腫瘤特異性抗原 及 腫瘤相關(guān)抗原 ； ? 根據(jù)腫瘤誘發(fā)因素分為： 化學(xué)因素誘發(fā)的抗原 ； 物理因素誘發(fā)的抗原 ； 病毒誘發(fā)的抗原 ； 自發(fā)抗原 ； 癌胚抗原等 。 1．腫瘤特異性抗原 ? 腫瘤特異性抗原 （ tumorspecific antigen,TSA) 指只存在腫瘤細胞表面，而正常細胞不存在的，能被宿主免疫系統(tǒng)識別，并由此激活抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而殺傷腫瘤細胞的抗原 。 ? 黑色素瘤 MAGE MAGE3等 。 2．腫瘤相關(guān)抗原 ? 腫瘤相關(guān)抗原（ tumor associated antigen,TAA） 在腫瘤細胞和同組織類型的正常細胞中均可表達，只是腫瘤細胞中表達量高，因此此抗原只與腫瘤相關(guān)， 抗 TAA抗體可與正常細胞可發(fā)生交叉反應(yīng)而不具特異性 。 ? TAA多為改變的膜糖蛋白及糖脂中糖苷側(cè)鏈 。 ? 還有一些 TAA在胎兒時表達，成人后消失，發(fā)生腫瘤時則又大量產(chǎn)生 。 3．實驗性腫瘤抗原 ? 1）理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原 化學(xué)結(jié)構(gòu)為糖蛋白，抗原性強。因嵌入胞膜質(zhì)脂雙層不易脫落，易被免疫系統(tǒng)識別而成為免疫攻擊的靶 。 ?該抗原表現(xiàn)為明顯的 腫瘤特異性 ： 機制 ： 同一種化學(xué)致癌劑在基因型相同的不同細胞上的作用位點不同，引起的突變基因不同，從而使其編碼的抗原產(chǎn)物各異 。 所以很難用這種抗原免疫動物去有效地預(yù)防或治療理化因素誘發(fā)的腫瘤 。 2）腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原的特異性與病毒密切相關(guān) 。 由 同一種病毒誘發(fā) 的不同動物的不同組織腫瘤 甚至體外培養(yǎng)的轉(zhuǎn)化細胞，其腫瘤抗原都 表現(xiàn)出交叉反應(yīng)性 。 不同的病毒 （即使屬于同類）所誘發(fā)腫瘤抗原之間，卻 無這種交叉反應(yīng)性 。 ① DNA腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ? DNA腫瘤病毒 E基因 編碼 E蛋白及 具有轉(zhuǎn)化活性的病毒相關(guān)腫瘤抗原 （如大 T抗原），導(dǎo)致細胞癌變的啟動 。 ? 與轉(zhuǎn)化密切相關(guān)的 致癌蛋白 及整合基因編碼的 腫瘤抗原 的結(jié)構(gòu) 都 和轉(zhuǎn)化細胞的病毒有關(guān) (同一病毒誘發(fā)的不同腫瘤具有交叉反應(yīng)性抗原可能與此有關(guān) )。 ② RNA腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ? 整合到宿主 DNA上的 RNA腫瘤病毒基因 表達病毒蛋白 并移向細胞膜，使轉(zhuǎn)化細胞 出現(xiàn)病毒胞膜抗原 和病毒內(nèi)部抗原。 ? 轉(zhuǎn)化細胞均可表達癌基因產(chǎn)物等腫瘤特異性或腫瘤相關(guān)抗原 。 ? 細胞表面的抗原又稱 腫瘤特異性細胞表面抗原， 可激活 CTL以殺傷轉(zhuǎn)化的腫瘤細胞 。 ? (病毒抗原和病毒癌基因編碼的抗原都有病毒特異性 。 ) 4．胚胎抗原 ? 胚胎抗原（ embryonic antigen） 是由胚胎組織產(chǎn)生的正?？乖煞?， 在胚胎后期減少，出生后消失或僅存微量 。 細胞癌變時該抗原可重新合成 。 ? 它可表達于細胞表面，也可分泌到血流中成為 診斷腫瘤的重要標(biāo)志物。 ? 該抗原 對異種動物具有很強的免疫原性 ，由此可制備特異性抗血清 用于檢測相應(yīng)抗原，以助診斷 。 5．自發(fā)腫瘤的抗原 ? 指無明顯誘因而產(chǎn)生的腫瘤抗原 。 ? 這些腫瘤細胞的腫瘤抗原 生物學(xué)特點： ? 有些類似 化學(xué)因素誘發(fā)的腫瘤抗原 （具有個體特異性，無交叉反應(yīng)現(xiàn)象）， ? 有些則象 腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 （有共同抗原決定簇，可出現(xiàn)交叉反應(yīng)）。但抗原性交其他腫瘤抗原弱。 四．人類腫瘤抗原 ? 1．共有腫瘤抗原 ? 共有腫瘤抗原（ shared monneoantigen）是一類由不同個體的相同組織學(xué)類型或相同起源組織的腫瘤細胞所表達的腫瘤抗原 。 ? 共有腫瘤抗原 在基因結(jié)構(gòu)和抗原分子結(jié)構(gòu)等方面又很大的相似性 ， 誘導(dǎo)產(chǎn)生的致敏 CTL等淋巴細胞也