【正文】 腫瘤免疫學 鄭州大學基礎醫(yī)學院 楊勝利 概 述 ? 20世紀初 Ehrlich 預言 免疫系統(tǒng)具抗腫瘤作用 ； ? 1959年 Thomas 提出 細胞免疫可能是機體腫瘤防御治療的主要機制 ； ? 1970年 Bur 正式提出 “免疫監(jiān)視” 概念； 人類原發(fā)、繼發(fā)性的免疫缺陷和動物實驗性免疫缺陷，都可使惡性腫瘤發(fā)生率增高。 ? 近年來新技術、新概念及新方法的建立，腫瘤免疫得到飛速發(fā)展。 一．胸腺功能與腫瘤 ?胸腺產(chǎn)生的 胸腺激素及其因子 構成微環(huán)境并對 T細胞的分化成熟及其免疫活性的產(chǎn)生發(fā)揮重要的作用 。 ?動物實驗證實 胸腺存在與否與受試動物（裸鼠）腫瘤的發(fā)生有非常明確的負相關關系 。 二．原發(fā)性免疫缺陷與腫瘤發(fā)生 ? 具有 原發(fā)性免疫缺陷的兒童，其腫瘤發(fā)生率較正常人群高數(shù) 百倍 以上 。如先天性 IgA缺乏癥患者，胃癌發(fā)生率增高。主要是與患者胃粘膜缺乏 SIgA有關。 三．繼發(fā)免疫缺陷與腫瘤發(fā)生 ? 繼發(fā)免疫缺陷主要為 醫(yī)原性 ，大量使用 免疫抑制劑 ， 長期放療、化療 使患者免疫缺陷可導致患者以皮膚癌、淋巴瘤白血病、淋巴瘤為主的 第二種惡性腫瘤 的發(fā)生率明顯增高。 ? AIDS患者免疫力衰竭，多發(fā)生腫瘤，并 多死于腫瘤 。 第一節(jié) 腫瘤抗原 ? 腫瘤抗原（ tumor antigen）是指 細胞在癌變過程中出現(xiàn)的新抗原物質的總稱 。 一 . 腫瘤抗原的理化性質及分布 腫瘤抗原化學性質多為 蛋白質、糖蛋白、蛋白多糖或糖脂 。 ? 癌變的細胞 膜、核、細胞器 等都可成為瘤抗原。 ? 大多腫瘤抗原存于細胞表面 。如整合到腫瘤細胞膜質脂雙層中的糖蛋白（不易脫落，免疫原性強）； ? 瘤細胞膜抗原有些可能是腫瘤細胞膜的結構單位，或是正常細胞膜抗原變化后的產(chǎn)物，也有些是腫瘤細胞膜表面的受體或特殊的酶分子 。 ? 有些瘤抗原脫落為 游離抗原 。此類抗原可 干擾機體的抗腫瘤免疫，但可用于腫瘤的診斷 。 二．腫瘤抗原產(chǎn)生機制 ? 1．瘤細胞合成新的分子 ： 病毒 誘發(fā)腫瘤使瘤細胞產(chǎn)生 新的蛋白質 ； 化學致癌物 誘發(fā)的腫瘤細胞中 癌基因產(chǎn)物 等； ? 2．改變細胞的正常結構 ：某些化學致癌物誘發(fā)的腫瘤可致細胞表達的 蛋白結構產(chǎn)生異常改變 ； ? 3．異常細胞產(chǎn)生的蛋白的獨特降解產(chǎn)物 ：變短、畸形、糖基化的降解產(chǎn)物； ? 4．正常被覆蓋的分子暴露 ，成為有免疫原性的抗原決定簇； 5．多種相似的抗原在腫瘤細胞中的不正確組裝 ； 6．胚胎或分化抗原的畸形表達 。 多種因素可以影響腫瘤抗原的產(chǎn)生 ： 腫瘤的組織類型、分化程度 （腫瘤細胞發(fā)展的不同階段）、 不同的致癌因素 等。 三．腫瘤抗原的分類 ? 根據(jù)腫瘤抗原特異性分為： 腫瘤特異性抗原 及 腫瘤相關抗原 ； ? 根據(jù)腫瘤誘發(fā)因素分為： 化學因素誘發(fā)的抗原 ； 物理因素誘發(fā)的抗原 ； 病毒誘發(fā)的抗原 ； 自發(fā)抗原 ； 癌胚抗原等 。 1．腫瘤特異性抗原 ? 腫瘤特異性抗原 （ tumorspecific antigen,TSA) 指只存在腫瘤細胞表面，而正常細胞不存在的，能被宿主免疫系統(tǒng)識別，并由此激活抗腫瘤免疫反應，從而殺傷腫瘤細胞的抗原 。 ? 黑色素瘤 MAGE MAGE3等 。 2．腫瘤相關抗原 ? 腫瘤相關抗原（ tumor associated antigen,TAA） 在腫瘤細胞和同組織類型的正常細胞中均可表達，只是腫瘤細胞中表達量高，因此此抗原只與腫瘤相關， 抗 TAA抗體可與正常細胞可發(fā)生交叉反應而不具特異性 。 ? TAA多為改變的膜糖蛋白及糖脂中糖苷側鏈 。 ? 還有一些 TAA在胎兒時表達，成人后消失，發(fā)生腫瘤時則又大量產(chǎn)生 。 3．實驗性腫瘤抗原 ? 1）理化因素誘發(fā)的腫瘤抗原 化學結構為糖蛋白，抗原性強。因嵌入胞膜質脂雙層不易脫落，易被免疫系統(tǒng)識別而成為免疫攻擊的靶 。 ?該抗原表現(xiàn)為明顯的 腫瘤特異性 ： 機制 ： 同一種化學致癌劑在基因型相同的不同細胞上的作用位點不同，引起的突變基因不同，從而使其編碼的抗原產(chǎn)物各異 。 所以很難用這種抗原免疫動物去有效地預防或治療理化因素誘發(fā)的腫瘤 。 2）腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 病毒誘發(fā)的腫瘤抗原的特異性與病毒密切相關 。 由 同一種病毒誘發(fā) 的不同動物的不同組織腫瘤 甚至體外培養(yǎng)的轉化細胞，其腫瘤抗原都 表現(xiàn)出交叉反應性 。 不同的病毒 （即使屬于同類）所誘發(fā)腫瘤抗原之間，卻 無這種交叉反應性 。 ① DNA腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ? DNA腫瘤病毒 E基因 編碼 E蛋白及 具有轉化活性的病毒相關腫瘤抗原 （如大 T抗原），導致細胞癌變的啟動 。 ? 與轉化密切相關的 致癌蛋白 及整合基因編碼的 腫瘤抗原 的結構 都 和轉化細胞的病毒有關 (同一病毒誘發(fā)的不同腫瘤具有交叉反應性抗原可能與此有關 )。 ② RNA腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 ? 整合到宿主 DNA上的 RNA腫瘤病毒基因 表達病毒蛋白 并移向細胞膜，使轉化細胞 出現(xiàn)病毒胞膜抗原 和病毒內部抗原。 ? 轉化細胞均可表達癌基因產(chǎn)物等腫瘤特異性或腫瘤相關抗原 。 ? 細胞表面的抗原又稱 腫瘤特異性細胞表面抗原， 可激活 CTL以殺傷轉化的腫瘤細胞 。 ? (病毒抗原和病毒癌基因編碼的抗原都有病毒特異性 。 ) 4．胚胎抗原 ? 胚胎抗原（ embryonic antigen） 是由胚胎組織產(chǎn)生的正?？乖煞?， 在胚胎后期減少，出生后消失或僅存微量 。 細胞癌變時該抗原可重新合成 。 ? 它可表達于細胞表面，也可分泌到血流中成為 診斷腫瘤的重要標志物。 ? 該抗原 對異種動物具有很強的免疫原性 ，由此可制備特異性抗血清 用于檢測相應抗原，以助診斷 。 5．自發(fā)腫瘤的抗原 ? 指無明顯誘因而產(chǎn)生的腫瘤抗原 。 ? 這些腫瘤細胞的腫瘤抗原 生物學特點： ? 有些類似 化學因素誘發(fā)的腫瘤抗原 （具有個體特異性，無交叉反應現(xiàn)象）， ? 有些則象 腫瘤病毒誘發(fā)的腫瘤抗原 （有共同抗原決定簇，可出現(xiàn)交叉反應）。但抗原性交其他腫瘤抗原弱。 四．人類腫瘤抗原 ? 1．共有腫瘤抗原 ? 共有腫瘤抗原（ shared monneoantigen）是一類由不同個體的相同組織學類型或相同起源組織的腫瘤細胞所表達的腫瘤抗原 。 ? 共有腫瘤抗原 在基因結構和抗原分子結構等方面又很大的相似性 ， 誘導產(chǎn)生的致敏 CTL等淋巴細胞也