【正文】 第三章 中藥藥理實驗設(shè)計第一節(jié) 中藥藥理作用的特點 提問：與化學(xué)合成藥相比，中藥藥理作用特點主要表現(xiàn)在哪些方面？中藥作用的兩重性中藥對機體既可產(chǎn)生治療作用又可產(chǎn)生不良反應(yīng)。在疾病的治療原則上，傳統(tǒng)中醫(yī)藥學(xué)特別強調(diào)既要治病求本，又要標本同治，即所謂“急則治其標，緩則治其本”。由于中藥作用的多效性，應(yīng)用中更能顯示其標本兼顧的優(yōu)勢。如清熱藥治療感染性疾病，既能通過解熱、鎮(zhèn)痛等作用緩解發(fā)熱、頭痛等癥狀，產(chǎn)生對癥治療，又能通過抗菌、抗病毒等作用產(chǎn)生對因治療。（*解釋中藥作用的多效性：中藥成分復(fù)雜，一味中藥本身就是一個小復(fù)方，導(dǎo)致中藥作用的多效性。如：人參中已發(fā)現(xiàn)皂苷、揮發(fā)油、多糖、有機酸、微量元素等，其中人參皂苷有30余種，作用各不相同，人參全藥應(yīng)用時對中樞神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、物質(zhì)代謝等均可產(chǎn)生影響。相比而言，西藥也可同時表現(xiàn)幾種作用，如阿托品有解痙、抑制腺體分泌等多種藥理作用，但從作用機理分析，都是MR阻斷作用。因而，中藥作用的面比西藥要廣泛得多。）中要之有毒無毒、十八反、十九畏、禁忌等，強調(diào)了中藥的不良反應(yīng)和毒性，傳統(tǒng)口服給藥方法顯示中藥具有毒性低，不良反應(yīng)少的特點。近年來，隨著中藥單體制劑和靜脈注射劑的應(yīng)用，中藥的不良反應(yīng)和毒性問題也越來越突出，常見有胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)、肝腎毒性等。 中藥作用的差異性中藥作用的差異性表現(xiàn)在種屬差異和個體差異。（1）中藥藥理學(xué)是實驗藥理學(xué)，通過研究中藥對動物（正常動物和病理模型動物）的作用來揭示中藥藥理作用的機理和物質(zhì)基礎(chǔ)。大多數(shù)中藥對人和動物的作用基本一致，如動物實驗發(fā)現(xiàn)黃連有抗心律失常作用，臨床用于治療心律失常也有效；丹參對人和動物抗血栓作用一致等。但差異性也同樣存在，如人口服茯苓煎劑可出現(xiàn)利尿作用，但家兔和大鼠灌胃均未發(fā)現(xiàn)有明顯的利尿作用。由此提示，動物實驗結(jié)果尚不能完全顯示中藥對人的作用?？煽紤]是方法學(xué)的問題影響了中藥作用在動物身上的表達。（2）中藥作用的個體差異除與年齡、性別、精神狀態(tài)等因素有關(guān)外，中醫(yī)藥理論還特別強調(diào)人的體質(zhì)對用藥的影響，如陽盛陰虛或陽虛陰盛之體，其實質(zhì)尚待研究。（ *中藥作用的差異性可理解為作用的相對不穩(wěn)定性中藥的藥理作用相對不穩(wěn)定，不同批號的藥物其作用表現(xiàn)較大的差異性。主要由于不同批號藥物因品種、產(chǎn)地、采收季節(jié)、炮制方法、工藝等原因，影響有效成分含量所致。）中藥作用的量效關(guān)系中藥藥理作用存在量效關(guān)系。然而，由于方法學(xué)等問題，大多數(shù)中藥尤其是粗制劑的有效劑量的范圍往往比較窄，量效關(guān)系很難表現(xiàn)。某些中藥有效成分作用的量效關(guān)系比較明確。對化學(xué)藥物而言，劑量和效應(yīng)間的相關(guān)性是基本規(guī)律，即在一定劑量范圍內(nèi)，機體對藥物的反應(yīng)大小與藥物的劑量成正比。但對中藥而言，盡管在一定條件下也可以表現(xiàn)這樣的關(guān)系，但有時量效關(guān)系不典型，常出現(xiàn)小劑量和大劑量作用相反的情況。如人參對離體心臟的作用小劑量興奮，大劑量抑制；木香總生物堿小劑量使離體兔耳血管擴張，大劑量卻收縮。原因：主要由于中藥的多成分性，特別是可能有對抗作用成分的存在，使中藥量效關(guān)系更為復(fù)雜。中藥作用的時效關(guān)系中藥藥理作用存在時效關(guān)系，某些中藥有效成分或注射劑，可通過藥代動力學(xué)的研究，顯示其時效關(guān)系（時量關(guān)系）。但中藥煎劑口服給藥作用的潛伏期、峰效時間以及生物半衰期等是經(jīng)常困擾我們的問題。在尚無理想方法揭示中藥粗制劑時效關(guān)系的情況下，近來有學(xué)者通過中藥血清藥理研究，提出多數(shù)中藥煎劑給動物灌胃后1—2小時采血，可能得到血藥濃度較高的血清。起效較慢的中藥灌胃，每日2次，連續(xù)給藥2日，第3日給藥1次，即連續(xù)給藥5次，可基本達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度。（中藥作用的時效關(guān)系可理解中藥為何作用相對緩慢、溫和同化學(xué)合成藥物相比，大多數(shù)中藥起效慢，有些需經(jīng)多次反復(fù)給藥才顯示藥理作用。如鉤藤煎劑對自發(fā)性高血壓大鼠連續(xù)灌服5周才見血壓明顯下降。中藥的作用還多表現(xiàn)溫和，作用持續(xù)時間相對較長。如人參能增強心肌收縮力，但與西藥強心苷相比作用較弱；天麻對實驗性癲癇的作用較苯妥英鈉慢，但持續(xù)時間長。）中藥作用的雙向性中藥具有雙向作用，同一種中藥可產(chǎn)生相反的藥理作用。中藥作用的雙向性與所用劑量大小和所含不同化學(xué)成分有關(guān)，可出現(xiàn)小劑量興奮，大劑量抑制，或大劑量興奮，小劑量抑制的現(xiàn)象。如人參對中樞神經(jīng)系統(tǒng)既有興奮作用又有抑制作用，既有升壓作用又有降壓作用。人參這種雙向作用的產(chǎn)生與所用劑量和不同化學(xué)成分有關(guān)。一般認為，人參小劑量興奮中樞，大劑量抑制中樞；以Rb1為代表的人參二醇型皂甙和以Rg1為代表的人參三醇型皂甙，對中樞的作用相反，Rg1有興奮作用，Rb1則為抑制作用。中藥的雙向調(diào)節(jié)作用一詞曾被廣泛使用，其嚴格的定義是指某一中藥既可使機能亢進狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化，也可使機體從機能低下狀態(tài)向正常轉(zhuǎn)化，因機體所處病理狀態(tài)之不同而產(chǎn)生截然相反的藥理作用，最終使機體達到平衡狀態(tài)。通過嚴格實驗設(shè)計來證明中藥的這種雙向調(diào)節(jié)作用的例子并不多。（補：詳細解釋中藥的雙向調(diào)節(jié)作用雙向調(diào)節(jié)作用：同一中藥，既可使機體機能亢進狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化，又可使低下的機能狀態(tài)向正常狀態(tài)轉(zhuǎn)化，即調(diào)節(jié)截然相反的兩種病理狀態(tài)。如：人參對低血壓或休克患者可使血壓回升，而對于高血壓患者則常表現(xiàn)降壓作用。枳實在胃腸運動呆滯時，表現(xiàn)興奮作用，可促進胃腸道的推進性運動，而在胃腸平滑張力過高，呈痙攣傾向時，又具有解痙止痛作用。雙向調(diào)節(jié)的機理尚未完全清楚。具體藥物應(yīng)具體分析，但與中藥的多成分性和機體的機能狀態(tài)具有密切關(guān)系。1）同一中藥中，有時存在作用相反的兩種成分。人參皂苷Rg1有中樞興奮作用，Rb1有中樞抑制作用；當歸揮發(fā)油，阿魏酸抑制子宮平滑肌的作用，另有一些水溶性或醇溶性的非揮發(fā)性物質(zhì)具有興奮子宮平滑肌的作用。2）當作用相反的兩種成分同時作用于機體時，機體的反應(yīng)在很大程度上取決于當時的機能狀態(tài)。 機體的機能狀態(tài)對藥物反應(yīng)性影響，早在本世紀五十年代已由Wilder氏提出，稱原初值定律（Law of initiate value），認為當機體受到刺激（藥物作用）時，如果當時的狀態(tài)處于興奮時（即原初興奮水平較高）則對興奮性刺激的反應(yīng)性較小，而對抑制性刺激的反應(yīng)較強，反之，原初水平較低時，則對抑制性刺激的反應(yīng)較弱，而對興奮性刺激的反應(yīng)較強。如：在心血管方面，人參既有增強心肌收縮力的作用（人參三醇型皂苷為主），又有擴張血管的作用（人參二醇型皂苷為主）。當血壓過低或休克時，衰弱心臟對人參強心成分的反應(yīng)增強，因而衰現(xiàn)血壓回升，反之，當血壓升高時，血管痙攣，對人參擴張血管的成分反應(yīng)增強，因而血壓下降。）中藥藥理作用與中藥功效的關(guān)系（一致性、差異性）提問：何謂中藥藥理作用？何謂中藥功效？中藥藥理作用是借助現(xiàn)代科學(xué)方法（現(xiàn)代科學(xué)知識和實驗手段）對中藥作用的再認識。其主要從實驗藥理學(xué)開始，進一步研究對人體的作用和作用機制。中藥功效是我國勞動人民在長期與疾病作斗爭中不斷總結(jié)出的對藥物作用性質(zhì)的認識。它是以病理狀態(tài)的人為對象，從臨床觀察總結(jié)出的藥物作用和作用機理。中藥的功效是中藥對人體作用的反映，而中藥的藥理作用同樣是中藥對機體作用的反映，盡管由于理論體系不同，兩者在語言表述方面不一樣，但其實質(zhì)應(yīng)該是一致的，所表達的都是中藥對機體的作用以及機體對藥物的作用。但兩者所處歷史階段科學(xué)發(fā)展水平不同，研究手段不同，語言表述也不同，因此對藥物作用的認識必然是既有相關(guān)性，又有不完全一致之處。1）中藥藥理作用與功效的相關(guān)性幾十年來，隨著中藥藥理研究的不斷深入，通過對大量同類功效中藥的藥理作用進行分析、比較和歸納，不難看出，中藥的功效是其藥理作用的體現(xiàn)。中藥藥理作用和中藥功效往往一致。如解表藥抗病原微生物、抗炎、解熱、鎮(zhèn)痛，及提高機體免疫功能等作用。如：具有解表功效的中藥：麻黃、桂枝、柴胡、生姜、薄荷等，大多含大量揮發(fā)油，有擴張外周血管，興奮汗腺分泌，并有一定解熱、抗病原微生物等作用。具有瀉下功效的中藥：大黃、芒硝、番瀉葉等，大多具有瀉下作用。2）中藥藥理作用與功效的差異性（中藥藥理作用與中藥功效之間存在差異性（中藥的功效是中藥對人體作用的反映，理論上應(yīng)同用現(xiàn)代科學(xué)方法發(fā)現(xiàn)的藥理作用結(jié)果完全一致。但事實上，從目前已有的中藥藥理研究的結(jié)果來看，盡管兩者具有明顯的一致性，已如上述，但另一方面，也都或多或少地存在著兩者結(jié)果的差異性）。一方面，中藥藥理研究結(jié)果未能證實與某些中藥功效相關(guān)的藥理作用。如中醫(yī)認為，大多數(shù)數(shù)辛溫解表藥具有較強的發(fā)汗作用，但除麻黃、桂枝、生姜等被證實具有促進汗腺分泌或擴張血管促進發(fā)汗外，其他解表藥則未（或尚未）被證實有促進汗腺分泌作用。另一方面，通過現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)了某些與傳統(tǒng)中藥功效無明顯關(guān)系的藥理作用。如：黃連：功效：清熱燥濕、瀉火解毒、殺蟲。藥理研究發(fā)現(xiàn)，黃連具有廣泛的抗病原微生物作用，對革蘭氏陽性、陰性細菌、某些病毒和多種致病性皮膚真菌、阿米巴原蟲均有抑制作用，并有抗炎、鎮(zhèn)靜、降體溫、利膽、健胃、降壓、抗心律失常和擴張冠脈等作用?，F(xiàn)代藥理關(guān)于心血管作用的發(fā)現(xiàn)，在古代醫(yī)籍中并無明確記載。）主要指：現(xiàn)有藥理實驗所發(fā)現(xiàn)的某些中藥的作用在古代醫(yī)籍中并無明確的記載；古代醫(yī)籍中所記載的某些中藥的功效目前尚未能被藥理實驗結(jié)果所證實。如：黃連：功效清熱燥濕，瀉火解毒、殺蟲藥理作用：抗病原微生物作用、抗類、解熱、降壓、抗心律失常，抗癌等。其對心血管系統(tǒng)藥理作用歷代本草均未明確記載。從發(fā)展角度看，此差異性是某些中藥作用的新發(fā)現(xiàn)，新進展。提問：試分析中藥藥理作用與功效的差異性產(chǎn)生原因？3）中藥藥理作用與功效與尚存在差異性原因①不同給藥途徑形成的差異歷代文獻中所載的中藥功效是通過傳統(tǒng)的給藥途徑，觀察人體對中藥的反應(yīng)所得到的結(jié)果，現(xiàn)代藥理可以采用注射等多種其它途徑給藥。如：枳實、青皮因含有對羥福林，靜注可激動腎上腺素αR，產(chǎn)生明顯升壓作用；口服給藥該成分易被堿性腸消化液破壞而不起作用。桃仁提取物靜注可用于治療纖維化，所含大量苦杏仁苷可大部分的原形排出，少量在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為無毒的硫氰酸鹽排出體外；但該藥不能口服，因口服時苦杏仁在胃腸道內(nèi)轉(zhuǎn)化為氫氰酸，量大時足以致死。②動物實驗或體外實驗同人體效應(yīng)的差異A動物實驗的結(jié)果多數(shù)可在人體重復(fù)，但由于種屬差異，病理模型、手術(shù)、麻醉等實驗操作，動物實驗有效而臨床無效的情況也偶有出現(xiàn)。如：丹皮酚對某些動物有降壓作用，而對人體卻無效；垂盆草治肝炎，總黃酮部分動物試驗有效，但臨床卻無明顯效果。B體外實驗排除了體內(nèi)多種因素的干擾，結(jié)果易于分析，重復(fù)性好，用藥量和用動物省，在中藥藥理研究特別是機理研究中具有重要的地位。但體外實驗結(jié)果同體內(nèi)實驗不一致現(xiàn)象時有發(fā)現(xiàn)（體外實驗受影響因素與體內(nèi)試驗不盡相同）如：現(xiàn)氣藥陳皮、青皮等對胃腸平滑肌的作用，離體實驗都表現(xiàn)抑制作用，這主要是其橙皮苷和對羥福林等成分對平滑肌的作用；口服該類藥物的煎劑，在一般情況下易出現(xiàn)胃腸運動興奮效應(yīng)，其原因是除了這些成分的吸收作用可能會引起平滑肌抑制外，藥物所含揮發(fā)油對胃腸道粘膜的刺激，會通過局部腸壁內(nèi)的反射引起胃腸道平滑肌興奮（驅(qū)風(fēng)作用）。丁香體外對胰酶消化淀粉，蛋白質(zhì)和脂肪都有抑制作用，但丁香浸出液給犬灌胃后，胃蛋白酶活力明顯升高。又如：中藥中有些成分本身作用并不明顯，體內(nèi)代謝后才表現(xiàn)藥理作用，這種作用只有通達體內(nèi)實驗才能得到反映，如梔子苷利膽作用很弱，而其代謝產(chǎn)物京尼平卻有很好的利膽作用。因此，動物實驗?zāi)壳拔茨茏C實的功效，不能輕易地否定。③中藥某一有效部位或有效成分同全藥作用的差異。①中藥有些有效成分（或部位）基本上可以代表全藥或全藥某一方面的作用。如：麻黃堿基本上可代表麻黃的平喘作用；小檗堿可以代表黃連的抗菌作用，青蒿素可以代表青蒿的抗瘧作用。②有些成分的作用與全藥并不相同，這可能有兩種情況：A、某些中藥內(nèi)存在相互對抗性成分，全藥使用時其中某一成分作用被掩蓋。如：麻黃中含麻黃次堿能降低血壓，而麻黃并無這種作用，其原因是麻黃中含有大量升高血壓的麻黃堿。B、有些成分含量較少或活性較低，全藥使用時其活性難以被檢測出來，經(jīng)過分離用純度較高的提取物實驗時，其作用方顯示出來。如：當歸所含阿魏酸具有抗血小板聚集和抗血栓形成作用，因而具活血化瘀功效；甘草雖也含阿魏酸，但因量少，全藥活血化瘀療效并不明顯。四氫巴馬汀不僅在延胡素內(nèi)有，在黃連、黃柏等藥內(nèi)也含有，但含量極低，故黃連，黃柏并無明顯鎮(zhèn)痛作用?？傊兴幹心骋怀煞志C合作用的結(jié)果。生物活性強含量高的成分在全藥中可起主要作用。（小結(jié)：原因：是多方面的，其中最重要的原因是：歷代文獻中所載的中藥功效是通過傳統(tǒng)的給藥途徑，觀察人體對全藥的反映所得到的結(jié)果，這同現(xiàn)代藥理研究可以通過口服、注射等多種給藥途徑，體內(nèi)、體外多種實驗方法，觀察對象——動物；實驗材料可以是全藥也可以是多種不同提取物。）中藥藥理學(xué)補充和完善了傳統(tǒng)中藥的功效理論。4）中藥藥理作用的研究為中藥功效的現(xiàn)代表述起溝通作用中藥功效是以中醫(yī)藥學(xué)的術(shù)語表達的，是藥性理論在具體藥物上的反映；中藥藥理作用是借助現(xiàn)代科學(xué)知識和技術(shù)手段得出的結(jié)果，以現(xiàn)代科學(xué)的術(shù)語進行表達，以使中醫(yī)藥理論更廣泛地被當今世界理解和接受。現(xiàn)已揭示的中藥藥理作用與功效相關(guān)性及內(nèi)在聯(lián)系，溝通了兩者之間的關(guān)系，利于中藥的推廣應(yīng)用，也為指導(dǎo)臨床處方譴藥，提高療效提供了理論依據(jù)。如：柴胡的保肝利膽作用與疏肝解郁功效；丹參的改善微循環(huán)、抗血栓形成作用與活血化瘀功效。5）中藥藥理作用研究促進中藥功效的發(fā)展中藥的傳統(tǒng)功效是古代醫(yī)家從臨床經(jīng)驗總結(jié)而來的，隨人們認識水平及科學(xué)發(fā)展，對同一中藥功效認識也不盡相同（更加深入、全面、正確）。中藥藥理學(xué)運用現(xiàn)代科學(xué)知識和實驗手段研究中藥作用及其機理，為不斷發(fā)現(xiàn)中藥的新作用、新用途，豐富中藥功效主治的內(nèi)容起著極重要作用。如：雷公藤，近代藥理研究發(fā)現(xiàn)具抗炎、免疫抑制、抗腫瘤等作用，用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、紅斑狼瘡等多種疾病取得良好療效。絞股藍降血脂而用于治療高脂血癥。第二節(jié) 影響中藥藥理作用的因素影響中藥藥理作用的因素主要有：藥物因素、機體因素、環(huán)境因素。一、藥物因素（一）中藥基原基原—原植物、動物、礦物主要表現(xiàn)：品種混亂、假藥品