【正文】 1 項(xiàng)目名稱： 基于影像的腦網(wǎng)絡(luò)研究及其臨床應(yīng)用 首席科學(xué)家： 蔣田仔 中國科學(xué)院自動化研究所 起止年限： 至 依托部門： 中國科學(xué)院 項(xiàng)目名稱： 聚焦超聲無創(chuàng)治療腫瘤的關(guān)鍵科學(xué)問題研究 首席科學(xué)家： 王智彪 重慶醫(yī)科大學(xué) 起止年限： 至 依托部門： 重慶市科委 2 二、預(yù)期目標(biāo) 1．總體目標(biāo) 利用成像技術(shù)建立腦網(wǎng)絡(luò)研究所必需的腦圖譜及其適用性的評價方法 ，突破腦科學(xué)、認(rèn)知科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等領(lǐng)域發(fā)展的瓶頸 ；建立腦網(wǎng)絡(luò)研究必需的計(jì)算理論和方法 ；揭示腦損害對腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)影響的本質(zhì)特性，闡明腦卒中與腦膠質(zhì)瘤在神經(jīng)功能恢復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的變化模式及其影像學(xué)指標(biāo)在預(yù)后判斷中的作用，在網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)現(xiàn)精神分裂癥 和 阿爾茨海默病 早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的影像學(xué)標(biāo)志 ，突破腦影像技術(shù)在精神疾病臨床診斷應(yīng)用所面臨的瓶頸問題 。推動信息科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等學(xué)科的大跨度綜合交叉，促進(jìn)基礎(chǔ)研究向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化，為重大腦疾病的早期診斷和早期預(yù)警這一國家重大戰(zhàn)略需求做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn)，培養(yǎng)一批優(yōu)秀青年科技人才，使我國在腦網(wǎng)絡(luò)研究這一國際科學(xué)前沿領(lǐng)域占有一席之地。 2. 五年預(yù)期目標(biāo) (1) 利用成像技術(shù) 建立適合腦疾病和腦網(wǎng)絡(luò)研究、有明確生物學(xué)意義的腦圖譜及其適用性的驗(yàn)證方法體系 ，解決腦網(wǎng)絡(luò)研究中的腦節(jié)點(diǎn)定義問題。 (2) 揭示腦區(qū)之間復(fù)雜的非線性依賴關(guān)系， 揭示 腦功能網(wǎng)絡(luò)的 解剖 基礎(chǔ)、腦功能網(wǎng)絡(luò)和 解剖 網(wǎng)絡(luò)的相互關(guān)系， 建立多層次、動態(tài)、因果和非線性的腦連接 的計(jì)算理論和方法 及其適用性的 驗(yàn)證體系 ， 解決腦網(wǎng)絡(luò)研究中的腦連接定義問題，并建立腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)，揭示正常人腦網(wǎng)絡(luò)變化規(guī)律。 (3) 揭示局部性腦損害 (腦卒中和腦膠質(zhì)瘤 )對腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)影響的本質(zhì)特性，闡明局部性腦損害后在神經(jīng)功能恢復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的動 態(tài)變化模式及其在預(yù)后評估中的作用。 (4) 揭示彌漫性腦損害 (阿爾茨海默病和精神分裂癥 )對腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)影響的本質(zhì)特性，在網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和精神分裂癥早期診斷、3 預(yù)后判斷及療效評價的 影像學(xué) 標(biāo)志，為這些疾病的臨床早期診斷和療效評價等提供有效的方法和途徑。 3. 人才培養(yǎng) 預(yù)計(jì)培養(yǎng)國家杰出青年科學(xué)基金獲得者 13 名，國家教育部 “長江學(xué)者獎勵計(jì)劃 ”特聘教授 12 名，中國科學(xué)院 “百人計(jì)劃 ”入選者 12 名。培養(yǎng)博士后 10 名左右，培養(yǎng)博士生 3040 名，碩士生 2030 名。 4. 量化考核指標(biāo) (1) 建立一個 適用于 腦網(wǎng)絡(luò)研究的 腦圖譜； (2) 建立系統(tǒng)的腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的計(jì)算理論和方法； (3) 在網(wǎng)絡(luò)水平上 建立 12 種 本項(xiàng)目所研究腦疾病的 早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的 影像學(xué) 標(biāo)志 ，為這些疾病早期診斷、治療、預(yù)防提供客觀依據(jù)。（ 4） 在 SCI 收錄的期刊上發(fā)表論文 80100 篇，其中 IF5 的 30 篇以上， 力爭 IF10 的 5 篇 左右 ； (5) 出版腦網(wǎng)絡(luò)研究專著 1 部； (6) 申請國家發(fā)明專利 15項(xiàng)左右，軟件著作權(quán) 登記 10 項(xiàng)左右。 4 三、研究方案 1. 學(xué)術(shù)思路 本項(xiàng)目的核心學(xué)術(shù)思想 ： 腦高級功能是由多個腦區(qū)交互作用來實(shí)現(xiàn)的， 腦網(wǎng)絡(luò)研究 能 為理解腦信息加工機(jī)制開辟 新途徑 ， 為腦疾病的早期診斷和預(yù)后及療效評價提供新視角 。 在這一思想的指導(dǎo)下 ， 本項(xiàng)目圍繞基于影像的腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建和腦疾病狀態(tài)下腦網(wǎng)絡(luò)的變化規(guī)律這一重要國際前沿展開研究，以解決重大腦疾病的早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價這一重大國家需求為最終目標(biāo)。 2. 技術(shù)途徑 腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建的核心科學(xué)問題是如何確定 腦 網(wǎng)絡(luò)的節(jié)點(diǎn)和連接，在此基礎(chǔ)之上才能研究腦網(wǎng)絡(luò)的結(jié)構(gòu)和功能屬性及其信息處理機(jī)制，以及腦疾病對腦網(wǎng)絡(luò)的影響等問題。本項(xiàng)目分五個課題，前三個課題研究構(gòu)建腦網(wǎng)絡(luò)的兩個基本要素所必需的腦圖譜和腦連接的計(jì)算理論 和方法，后 兩 個課題以臨床 研究 為主，但第四課題還兼顧方法學(xué)和應(yīng)用兩個方面。本項(xiàng)目五個課題的相互關(guān)系如圖 1 所示， 它 們構(gòu)成一個從基礎(chǔ)到臨床、再從臨床到基礎(chǔ)的交互關(guān)系，理論研究為臨床 研究 奠定基礎(chǔ)，臨床 研究 為理論研究提供 驗(yàn)證與評價 。具體實(shí)施方案如下： 圖 1. 項(xiàng)目整體框架 5 第一個課題在宏觀水平上研究基于影像的腦網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)的問題，主要目標(biāo)是建立面向腦網(wǎng)絡(luò)研究的腦圖譜。第二和第三個課題研究基于磁共振影像和電生理的腦網(wǎng)絡(luò)連接 、 腦網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)和功能屬性的計(jì)算理論和方法。在上述三個課題的基礎(chǔ)上，第四個課題研究局部性腦損害 (腦卒 中和腦膠質(zhì)瘤 )對腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的影響，并采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù) 和 經(jīng)顱直流電刺激技術(shù) 模擬局部性腦損害， 研究特定腦區(qū)及特定腦連接的功能意義，探索局部性腦損害后神經(jīng)功能恢復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)變化模式以及這些模式是否能作為預(yù)后判斷的影像學(xué)標(biāo)志；第五個課題研究彌漫性腦損害 (精神分裂癥和阿爾茨海默病 )對腦結(jié)構(gòu)和功能網(wǎng)絡(luò)的影響，在網(wǎng)絡(luò)水平上探索阿爾茨海默病和精神分裂癥早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的 影像學(xué) 標(biāo)志。具體實(shí)施方案如下： 利用多模態(tài)成像技術(shù)構(gòu)建面向腦網(wǎng)絡(luò) 研究的 腦圖譜 (1) 基于結(jié)構(gòu)磁共振數(shù)據(jù)的腦圖譜： 目前腦 網(wǎng)絡(luò)研究中應(yīng)用最廣的AAL(Automated Anatomical Labeling) 圖譜，有些功能較為復(fù)雜的腦區(qū)的功能分區(qū)不明確，如扣帶、前額葉、輔助運(yùn)動皮層、海馬等，本 項(xiàng)目 基于 T 和 T磁共振圖像，采用手工勾畫和自動分割算法相結(jié)合的方法，構(gòu)建群體腦圖譜；開發(fā)新的基于圖像的數(shù)據(jù)分割算法構(gòu)建腦圖譜； (2) 基于擴(kuò)散磁共振數(shù)據(jù)構(gòu)建腦圖譜：在基于結(jié)構(gòu)影像 進(jìn)行腦 分區(qū)的基礎(chǔ)上，利用擴(kuò)散磁共振成像對感興趣區(qū)進(jìn)一步細(xì)分。擬利用課題二開發(fā)的新的腦連接跟蹤算法，采用目標(biāo) 腦 區(qū)分割和互相關(guān)矩陣算法相結(jié)合的方法， 對相關(guān)腦區(qū)做進(jìn)一步的細(xì)化。 通過計(jì)算、薈萃分析和 模式動物 實(shí)驗(yàn)等三種方法來驗(yàn)證所獲得的腦圖譜的 適用性。 利用多模態(tài)成像技術(shù)建立腦連接 及模式動物實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證方法 (1) 利用腦形態(tài)信息 (包括皮層厚度、復(fù)雜度以及密度等形態(tài)學(xué)指標(biāo) )以及白質(zhì)纖維束等，建立符合臨床和生物學(xué)意義的腦結(jié)構(gòu)連接度量； (2) 建立基于多 張量 模型的 DTI 纖維跟蹤算法，以克服纖維交叉等目前確定性跟蹤算法無法有效解決的問題； (3) 研究快速的高角度分辨率擴(kuò)散成像算法，實(shí)現(xiàn)圖像質(zhì)量與掃描時間之間的最優(yōu)平衡，并在擴(kuò)散分布模型的建立和求解算法上取得突破，實(shí)現(xiàn) 腦區(qū)纖維連接的精確度量； (4) 基于功能磁共振影像數(shù)據(jù)，利用信息論和圖論的方6 法建立符合實(shí)際的腦功能網(wǎng)絡(luò)，并對其小世界和無尺度等網(wǎng)絡(luò)屬性進(jìn)行分析； (5) 研究基于神經(jīng)電生理數(shù)據(jù)的腦網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建方法，以 利 用其高時間分辨率特性研究腦功能網(wǎng)絡(luò)的動態(tài)過程和信息傳遞的方向； （ 6） 利用模式動物（獼猴和大鼠）研究腦連接的生理意義，對腦連接和腦網(wǎng)絡(luò)的計(jì)算理論和方法進(jìn)行驗(yàn)證；（ 7） 利 用阿爾茨海默病和精神分裂癥作為疾病模型驗(yàn)證上述方法的臨床可用性； (8) 發(fā)展融合神經(jīng)電生理與 功能磁共振成像 的方法與技術(shù)，以借助神經(jīng)電生理的高時間分辨特 性，闡明部分 功能磁共振成像 功能網(wǎng)絡(luò)的神經(jīng)機(jī)制，推動對腦功能網(wǎng)絡(luò)的更全面而深入的認(rèn)識。 神經(jīng)精神疾病早期診斷、預(yù)后判斷和療效評價的網(wǎng)絡(luò)水平生物標(biāo)志 （ 1） 利用腦卒中和腦 膠質(zhì)瘤作為 局部性腦損害模型、精神分裂癥 和 阿爾茨海默病作為 彌漫性腦損害模型，探索這 兩 類不同類型的腦損害對腦 解剖 和功能網(wǎng)絡(luò)的影響；研究局部性腦損害后在 神經(jīng)功能恢 復(fù)過程中腦網(wǎng)絡(luò)的變化模式 及其影像學(xué)指標(biāo)在預(yù)后判斷中的作用，以及在網(wǎng)絡(luò)水平上發(fā)現(xiàn)阿爾茨海默病和精神分裂癥早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價的 影像學(xué) 標(biāo)志。 （ 2） 利用 采用經(jīng)顱磁刺激技術(shù)和經(jīng)顱直流電刺激 技術(shù) 及模式動物（猴和大鼠）對腦損傷和腦連接的生理病理進(jìn)行建模，明確腦疾病特異性腦網(wǎng)絡(luò)表征。（ 3）建立腦網(wǎng)絡(luò)表征臨床可用性的 多中心疾病模型驗(yàn)證 標(biāo)準(zhǔn)、范式和平臺。 3. 創(chuàng)新點(diǎn)與特色 本項(xiàng)目的主要創(chuàng)新點(diǎn)： (1) 針對現(xiàn)有腦圖譜 比較粗糙、某些腦區(qū) 功能分區(qū)不明 確、 代表性不強(qiáng) 等 問題， 采用多模態(tài)腦影像數(shù)據(jù) 建立的 腦功能和解剖連接模式，建立適合于 腦疾病和腦網(wǎng)絡(luò)研究、有明確生物學(xué)意義的腦圖譜及其適用性的驗(yàn)證方法體系 的腦圖譜，為實(shí)現(xiàn)腦網(wǎng)絡(luò)研究的源頭創(chuàng)新提供基礎(chǔ) ； (2) 結(jié)合高空間和時間分辨率影像，利用非線性動力學(xué)模型，建立有生 物學(xué)意義和臨床適用的腦連接，發(fā)展系統(tǒng)（多層次、動態(tài)、因果和非線性）的腦連接計(jì)算理論與方法，為腦網(wǎng)絡(luò)的臨床應(yīng)用奠定理論和方法學(xué)基礎(chǔ) ；（ 3） 突破傳統(tǒng)的僅研究孤立腦區(qū)的局限，7 提出從腦網(wǎng)絡(luò)水平上 整體性 探求腦疾病 早期診斷、預(yù)后判斷及療效評價 的新思想。 本項(xiàng)目的特色是： (1) 信息科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)等多學(xué)科結(jié)合及大跨度綜合交叉； (2) 國際前沿的基礎(chǔ)科學(xué)問題的研究與解決重大腦疾病的早期診斷和干預(yù)這一國家重大需求緊密結(jié)合。 4. 可行性分析 項(xiàng)目組前期的合作研究和積累為本項(xiàng)目高質(zhì)量完成奠定了堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ) (1) 研究方法積累 ：項(xiàng)目組成員已經(jīng)在 腦結(jié)構(gòu)和功能影像的計(jì)算理論和方法學(xué)及臨床應(yīng)用研究 方面進(jìn)行了深入的研究并取得了許多原創(chuàng)性的研究成果，發(fā)表國際刊物論文 300 余篇 ，與本項(xiàng)目直接相關(guān)的研究論文已經(jīng)以全文形式發(fā)表 在 本領(lǐng)域的 重要 期刊，如 Science, Nature, Nature Neuroscience， Neuron, PNAS， Journal of Neuroscience， Trends in Neurosciences， Brain， Biological Psychiatry。詳細(xì)的研究結(jié)果介紹請參見 “現(xiàn)有研 究基礎(chǔ)和條件 ”部分。 (2) 臨床 數(shù)據(jù)積累 ：本項(xiàng)目組是在多年合作的基礎(chǔ)上自然形成的團(tuán)隊(duì)，共同承擔(dān)了包括 “國家自然科學(xué)基金重點(diǎn)項(xiàng)目 ”、 “科技部十一五支撐計(jì)劃項(xiàng)目 ”、 “973 項(xiàng)目課題 ”等項(xiàng)目和計(jì)劃，積累了大量的腦卒中 、 腦膠質(zhì)瘤 、 精神分裂癥 和 阿爾茨海默病 患者的磁共振影像和電生理數(shù)據(jù) 及 研究經(jīng)驗(yàn)， 合作 發(fā)表了許多高水平的論文。 我們的前期工作 為本項(xiàng)目奠定了理論和方法學(xué)基礎(chǔ)。 研究隊(duì)伍所具有的理工醫(yī)多學(xué)科大跨度交叉特點(diǎn)為本項(xiàng)目的順利實(shí)施提供了專長和人員上的保障 本項(xiàng)目依托中國科學(xué)院自動化研究所 ， 整合了本領(lǐng)域國內(nèi)的優(yōu)勢 團(tuán)隊(duì)，集中了國內(nèi)信息科學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)三大學(xué)科從事本領(lǐng)域基礎(chǔ)研究和應(yīng)用研究的骨干科研人員，形成了一支基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用研究緊密結(jié)合的富有活力、朝氣蓬勃的研究隊(duì)伍。每個課題均由優(yōu)秀 中 青年科學(xué)家做課題負(fù)責(zé)人 和學(xué)術(shù)骨干 ，8 其中包括 國家杰出青年科學(xué)基金獲得者 或 教育部長江學(xué)者特聘教授 (蔣田仔、 堯德中、胡德文、陸林 )、 中國科學(xué)院百人計(jì)劃入選者 (蔣田仔、雷皓，范勇 )和 北京市科技新星 (于春水、吉訓(xùn)明、江濤 )。 本項(xiàng)目承擔(dān)單位優(yōu)良的軟、硬件環(huán)境為本項(xiàng)目提供 支撐條件 本項(xiàng)目依托和承擔(dān)單位集合了 2 個 國家重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 、 1 個國家級國際聯(lián)合研究中心 、 2 個教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 、 1 個衛(wèi)生部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室 、 2 個國家重點(diǎn)學(xué)科 和 1個院 校合作研究中心 ， 具備完善的技術(shù)平臺。 本項(xiàng)目承擔(dān) 單位 擁有 : (1) 多臺國際先進(jìn)水平的 磁共振掃描設(shè)備 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院和首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京 天壇醫(yī)院、中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 、安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院、中南大學(xué)湘雅醫(yī)院和湘雅二院 )，并且配備多通道線圈和最新序列，可獲得高質(zhì)量的結(jié)構(gòu)、功能和擴(kuò)散張量圖像； (2) 高場 和 小動物磁共振成像儀和多臺超導(dǎo)核磁共振波譜儀 (中國科學(xué)院武 漢數(shù)學(xué)與物理研究所武漢磁共振研究中心 )， (3) 128 道腦電系統(tǒng) 、 電壓敏感染料腦皮層光學(xué)成像設(shè)備 、 皮層微電極胞外活動檢測記錄儀 、 64 通道微電極陣列活體動物電生理數(shù)據(jù)采集系統(tǒng) (電子科技大學(xué) 、中國人民解放軍 國防科學(xué)技術(shù) 大學(xué) 和中國科學(xué)院昆明動物研究所 )。 在病例 收 集方面，本項(xiàng)目相關(guān)承擔(dān)單位均為國內(nèi)知名三甲醫(yī)院或國家級研究所，擅長神經(jīng)精神疾病的診治 (天津醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院、 首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院，首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京 天壇醫(yī)院，中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院，北京大學(xué)第六醫(yī)院 ，安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院和湘雅二院，新 鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院 )，并擁有專門的腦血管病治療中心 (中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院 )和腦膠質(zhì)瘤綜合治療中心 (首都醫(yī)科大學(xué) 附屬北京 天壇醫(yī)院 )，病源充足。 項(xiàng)目組成員具有良好 的前期工作 積累、 豐富的研究經(jīng)驗(yàn)和技巧，這一切都可以直接應(yīng)用到本項(xiàng)目的研究中。本項(xiàng)目的有關(guān)方法、技術(shù)路線、實(shí)驗(yàn)手段、關(guān)鍵技術(shù)等都是在上述研究基礎(chǔ)和研究經(jīng)驗(yàn)上提煉出來的，因此本項(xiàng) 目 切實(shí)可行。 9 5. 課題設(shè)置 課題 面向腦網(wǎng)絡(luò)的腦圖譜研究 預(yù)期目標(biāo)： 利用成像技術(shù)構(gòu)建面向腦網(wǎng)絡(luò)研究的 腦圖譜，發(fā)展其適用性的評價方法，解決腦網(wǎng)絡(luò)研究中的腦區(qū)定義問題 ；提供一個能 被國際同行廣泛使用的腦圖譜； 發(fā)表影響因子大于 5 的論文 15 篇 以上 ， 力爭影響因子大于 10 的論文 13 篇 ，申請專利47 項(xiàng)，申請軟件著作權(quán)登記 13 項(xiàng) 。