【正文】 ADR/事件信息專題報告 藥理教研室 岳興如 講課內(nèi)容 ? 藥物不良反應(yīng)概述 ? 國內(nèi)外幾次重大藥害事件舉例（圖片展示） ? 抗感染藥 ADR及舉例 ? 常見中藥注射劑 ADR舉例 ? ADR發(fā)生原因分析 ? ADR對策與思考 一、概述 ? ADR定義 ? ADR分類 ： ? A型 B型 C型 advererse drug reaction， ADR ADR定義： ? 我國 《 藥品不良反應(yīng)監(jiān)測管理辦法 》 規(guī)定藥品不良反應(yīng)的定義是指合格藥品在 正常用法用量 下出現(xiàn)的與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。 ? 包括副作用、毒性作用、后遺效應(yīng)、變態(tài)反應(yīng)、特異質(zhì)反應(yīng)、依賴性、致畸、致癌和致突變反應(yīng)。 ? 藥物不良反應(yīng)不包括藥品質(zhì)量、超量、用藥途徑與方法不當(dāng)?shù)纫?，與用藥目的無關(guān)或意外的有害反應(yīng)。 ADR分類 ? 藥物不良反應(yīng)的分類方法很多。一般根據(jù)藥物不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)與藥物藥理作用的關(guān)系，把它們分為 A型、 B型和 C型。 A型（量變型異常） ? A型不良反應(yīng)發(fā)生與藥物的劑量有直接關(guān)系，并隨計量的增加而加重。一般可以預(yù)測，發(fā)生率高，死亡率低。 ? 例如，鎮(zhèn)靜催眠藥對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的抑制性不良反應(yīng)就屬于 A型不良反應(yīng)。 B型（質(zhì)變型異常） ? B型不良反應(yīng)與藥物劑量無關(guān)，分為藥物異常性與病人異常性兩種。 ? 藥物異常性包括藥物有效成分的降解產(chǎn)物、雜質(zhì)、添加劑、脫色劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、賦形劑、防腐劑等所引起的異常作用； ? 病人異常性包括高敏性體質(zhì)、特異性遺傳體質(zhì)，如紅細胞葡萄糖 6磷酸脫氫酶缺乏所致的溶血性貧血等。其特點是發(fā)生率較低，但死亡率高，一般很難預(yù)測，常規(guī)的毒理學(xué)篩選難以發(fā)現(xiàn)。 C型 ? C型 一般在長期用藥后出現(xiàn)，潛伏期較長，無明確時間關(guān)系，難預(yù)測。影響因素復(fù)雜，如致癌作用、致畸作用等。 9 A型與 B型藥物不良反應(yīng)的特點及區(qū)分 與藥物劑量 有 關(guān) 與藥物劑量無關(guān) 反應(yīng)性質(zhì) 定量 定性 可預(yù)見性 可 不可 發(fā)生率 高 低 死亡率 低 高 肝臟或腎臟功能障礙 毒性增加 不影響 預(yù)防 調(diào)整劑量 避免用藥 治療 調(diào)整劑量 停止用藥 2022/2/2 世界上幾次重大藥害事件 1. 60年代震驚世界的 “ 反應(yīng)停事件 ” — 畸形兒萬余例 2. 30年代美 磺胺酊劑 引起腎功能衰竭 — 二甘醇代替乙醇和糖 致 107人死亡 3. 60年代末，日本的 氯碘羥喹 — 致 11000多人亞急性脊髓視神經(jīng)病失明，百余人死亡 4. 經(jīng)流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn) ， 600多名畸形女嬰的母親在妊娠期均使用過孕激素 （ 乙烯雌酚 ） 保胎有關(guān) 。 反應(yīng)停（ 沙利度胺） ——— “孕婦的理想選擇 ” ？ 1957年 10月 1日 聯(lián)邦德國一家制藥公司將反應(yīng)停正式推向了市場 。 治療癲癇 → 抗過敏 → 妊娠嘔吐 （ 鎮(zhèn)靜安眠 ） 例 :60年代初，德國鎮(zhèn)靜藥沙利度胺（thalidomide,反應(yīng)停）作為控制母親妊娠早期反應(yīng)的治療藥物，造成胎兒短肢畸形（ phoelia）在歐洲的流行，社會為之震驚。 被反應(yīng)停奪去胳膊的孩子們 令人恐怖的副作用 1960年 ， 歐洲地區(qū)畸形嬰兒的出生率明顯上升 。 1961年 ， 澳大利亞 3名患兒的海豹樣肢體畸形與他們的母親在懷孕期間服用過反應(yīng)停有關(guān) 。 1961年 11月底 將反應(yīng)停從聯(lián)邦德國市場上召回 。 此時已經(jīng)被銷往全球 46個國家 ！ 此后陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了 1萬到 名因母親服用反應(yīng)停而導(dǎo)致出生缺陷的嬰兒 ！ 其中 ， 約 4000名 患兒不到一歲就夭折了 。 我國嚴(yán)重藥害事件舉例 ? 2022年欣費事件： ? 17 蝮蛇抗栓酶致出血 2022/2/2 18 環(huán)丙沙星致雙手剝脫性皮炎 2022/2/2 19 環(huán)丙沙星和諾氟沙星致過敏性紫癜 2022/2/2 20 環(huán)丙沙星致光敏性皮炎 2022/2/2 21 環(huán)丙沙星致皮下出血 2022/2/2 藥害危害 ? 小藥害頻發(fā)，大藥害不斷 ? 藥害事件 ———中國社會之痛 ? 藥害漸成社會穩(wěn)定新隱患 二、抗感染藥 ADR及舉例 ? 抗感染藥是人類在醫(yī)藥領(lǐng)域取得的最偉大成就之一 ,對人類健康水平的提高和生命安全的保障方面起到了極其重要的作用 ， 在臨床治療中具有不可替代性 ， 是人類健康和生存的必要保證 。 但是隨其不合理使用日益嚴(yán)重 ， 致使越來越多的致病菌產(chǎn)生了耐藥性 ， 同時也增加了藥品不良事件的發(fā)生 ， 給公眾健康和生命安全造成威脅 。 ? 目前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心病例報告數(shù)據(jù)庫統(tǒng)計顯示，抗感染藥不良事件報告比例接近總體報告的 50％；頭孢曲松鈉不良事件報告總數(shù)、嚴(yán)重報告數(shù)量在抗感染藥中均占較高比例，死亡病例報告數(shù)量位居抗感染藥首位。 ? 鑒于臨床應(yīng)用的抗感染藥物種類眾多，為了便于大家深入了解其臨床使用中可能存在的安全性隱患，選取頭孢曲松鈉作為此類藥品的代表，對其嚴(yán)重不良事件以及臨床不合理使用情況進行通報，旨在讓醫(yī)務(wù)工作者，在臨床使用頭孢曲松鈉等抗感染藥時注重科學(xué)性、合理性和規(guī)范性，使這類藥品的效益 /風(fēng)險最大化。 例一：頭孢曲松鈉 ? 頭孢曲松鈉為半合成的第三代頭孢菌素，通過抑制細菌細胞壁的合成發(fā)揮抗菌作用。主要用于敏感的革蘭陰性桿菌和部分敏感的革蘭陽性球菌所致的嚴(yán)重感染，因其抗菌作用強，半衰期長 , 療效肯定 , 臨床廣泛用于呼吸道感染、敗血癥、腹腔感染、腎盂腎炎、盆腔炎性疾病、骨關(guān)節(jié)感染、皮膚軟組織感染、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染等。頭孢曲松鈉通用名為注射用頭孢曲松鈉， 商品名 為菌必治、羅氏芬、凱塞欣、泛生舒復(fù)等， 別名： 頭孢三嗪。 ? 截至 2022年 6月 30日，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心（以下簡稱國家中心）病例報告數(shù)據(jù)庫中共有不良反應(yīng) /事件報告 80余萬份，其中有關(guān)頭孢曲松鈉的病例報告為 26000余份，占整體報告數(shù)量的比例接近 3％，其中嚴(yán)重病例報告 1173例（含死亡病例 80例）。頭孢曲松鈉嚴(yán)重不良事件主要表現(xiàn)為以下幾個方面： ? 全身性損害，占嚴(yán)重不良事件的59％，表現(xiàn)為高熱、 雙硫侖樣反應(yīng) 、過敏樣反應(yīng)， 過敏性休克 等。其中過敏性休克 415例（死亡 30例），占嚴(yán)重病例報告總數(shù)的 35％。值得注意的是，有 10例嚴(yán)重過敏反應(yīng)是在皮試過程中發(fā)生的。 ? 呼吸系統(tǒng)損害，占嚴(yán)重不良事件的 30％，表現(xiàn)為呼吸困難、喉水腫、哮喘發(fā)作、急性肺水腫、呼吸衰竭等。 ? 皮膚及其附件損害，占嚴(yán)重不良事件的 5％，表現(xiàn)為皮疹型藥疹、剝脫性皮炎、多形性紅斑、大皰性表皮壞死松懈型藥疹等。 ? 心血管系統(tǒng)損害，占嚴(yán)重不良事件的 2％，表現(xiàn)為心律失常、心力衰竭、心跳驟停等。 ? 其他還包括血液系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血小板減少、溶血性貧血、全血細胞減少、凝血障礙等）、中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為抽搐、意識障礙、昏迷等）、泌尿系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為血尿、腎功能異常、腎功能衰竭等）、胃腸系統(tǒng)損害（表現(xiàn)為嘔吐、腹痛、腹瀉、大便潛血等）等，占嚴(yán)重不良事件的 4％。 ? 典型病例：患者，女性， 37歲，原患疾病為上呼吸道感染， 2022年 5月 17日 20點靜脈滴注頭孢曲松鈉過程中，出現(xiàn)皮疹、惡心、嘔吐、下腹疼痛，四肢厥冷，皮膚呈花斑樣。血壓50/30mmHg，脈細速，診斷為過敏性休克。即停用頭孢曲松鈉，予腎上腺素 1mg、地塞米松10mg靜脈注射并靜脈補充液體擴充血容量，并予碳酸氫鈉糾正酸中毒，多巴胺升壓，病情好轉(zhuǎn)不明顯，再次給予腎上腺素 1mg，地塞米松10mg。 21∶ 45分血壓升至 90/60mmHg。繼續(xù)抗休克治療，血壓升至 100/70mmHg。轉(zhuǎn)入搶救室，心電監(jiān)護， 23∶ 30分左右患者病情好轉(zhuǎn)。 頭孢曲松鈉不合理用藥情況 ? 超適應(yīng)癥用藥 ? 典型病例：患者，女性， 17歲，因 胃腸型感冒 來院就診，頭孢曲松鈉皮試陰性后，給予頭孢曲松鈉 2g，靜脈滴注。用藥至 30mL時出現(xiàn)胸悶、氣促、紫紺、皮膚濕冷、意識模糊，脈搏細速，血壓測不到，雙肺可聞及大量干濕性口羅音，心率112次 /分，心音低鈍。立即停用頭孢曲松鈉，給予腎上腺素 、吸氧、肌注異丙嗪25mg，未見明顯緩解，隨即靜脈注射腎上腺素、地塞米松 10mg、靜脈滴注多巴胺 40mg、阿拉明 20mg。 10分鐘后自覺癥狀好轉(zhuǎn)，氣促減輕，紫紺消失，神志清楚，血壓 80/60mmHg，肺部羅音減少。 ? 頭孢曲松鈉不合理用藥情況 ? 兒童超劑量用藥 ? 頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，兒童靜脈給藥每日劑量為體重 2080mg/kg。國家中心病例報告數(shù)據(jù)庫顯示，部分兒童患者存在超劑量使用的情況。 ? 典型病例 : ? 患兒，男性， 4歲，體重 11kg，因支氣管炎，給予頭孢曲松鈉 2g、地塞米松2mg加入 5％葡萄糖氯化鈉 250ml中靜脈點滴。 1分鐘后，患兒出現(xiàn)煩躁、流涕、口吐白痰、口唇發(fā)紺，立即關(guān)閉輸液，肌注腎上腺素 、靜脈推注地塞米松10mg，吸入氧氣，經(jīng)再次注射腎上腺素、人工呼吸、胸外心臟按摩等急救措施， 30分鐘后，搶救無效，患兒死亡。 頭孢曲松鈉不合理用藥情況 ? 配伍禁忌用藥 ? 頭孢曲松鈉藥品說明書中明確提示，由于可能會產(chǎn)生藥物間的不相溶性，不能將本品與其他藥物混